综述：溶瘤病毒在癌症治疗中的革命性进展：从肿瘤靶向与代谢重编程到免疫激活与精准递送

本综述系统阐述了溶瘤病毒（OVs）作为新兴免疫治疗剂的潜力，其通过选择性裂解肿瘤细胞、诱导免疫原性细胞死亡（ICD）及重塑肿瘤微环境（TME）发挥协同抗肿瘤效应。文章重点探讨了基因工程改造（如GM-CSF插入）、纳米颗粒递送系统及与免疫检查点抑制剂（如PD-1/CTLA-4）联用的前沿策略，为突破临床转化瓶颈提供新视角。

病毒用于溶瘤病毒疗法

溶瘤病毒（OVs）通过选择性感染并裂解肿瘤细胞，同时激发系统性抗肿瘤免疫应答，已成为癌症治疗的新范式。其疗效取决于病毒对肿瘤细胞的特异性靶向能力、在肿瘤环境中的复制效率以及避免过度免疫原性引发的病毒中和效应。天然或经基因工程改造的病毒株（如疱疹病毒、腺病毒、新城疫病毒等）可通过表达肿瘤选择性启动子、受体靶向配体等策略增强肿瘤特异性。

T-VEC在晚期黑色素瘤治疗中的作用

Talimogene laherparepvec（T-VEC）作为首个获FDA批准的溶瘤病毒制剂，用于治疗晚期黑色素瘤。该病毒基于单纯疱疹病毒1型改造，能在肿瘤细胞内复制并表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），通过直接溶瘤作用和释放肿瘤相关抗原（TAAs）、危险相关分子模式（DAMPs）等激活抗原呈递细胞（APCs），进而启动特异性T细胞免疫应答。

溶瘤病毒治疗的抗癌机制

OVs的抗癌机制涵盖多重路径：直接溶解肿瘤细胞、引发免疫原性细胞死亡（ICD）、释放肿瘤抗原激活树突状细胞（DCs）与细胞毒性T淋巴细胞（CTLs），并逆转肿瘤微环境（TME）的免疫抑制状态。例如，腺病毒血清型5可诱导细胞自噬、坏死性凋亡、焦亡等多种死亡方式；Semliki森林病毒（SFV4）则通过快速诱导坏死促进抗肿瘤免疫。

肿瘤细胞的代谢重编程

肿瘤细胞依赖瓦博格效应（Warburg effect）即使存在充足氧气仍优先进行糖酵解，表现为葡萄糖摄取增加、乳酸大量生成及丙酮酸脱氢酶（PDH）活性降低。OVs可通过干预肿瘤代谢通路（如糖酵解、谷氨酰胺代谢）破坏肿瘤能量供应，同时增强免疫细胞在TME中的代谢适应性。

免疫原性细胞死亡（ICD）在溶瘤病毒疗法中的作用

OVs诱导的ICD是激活抗肿瘤免疫的核心机制。细胞死亡过程中释放的TAAs、DAMPs（如ATP、HMGB1）等信号分子，促进DCs成熟与抗原呈递，进而激活CTLs。研究表明，溶瘤腺病毒可通过激活炎症小体途径诱导多重细胞死亡模式，增强免疫识别。

系统性递送溶瘤病毒的生物屏障

OVs的临床转化面临多重生物屏障：血液中的预存抗体和补体介导的病毒清除、肿瘤组织物理屏障（如高间质压、致密基质）限制病毒渗透，以及宿主先天免疫应答导致的快速清除。这些因素导致病毒无法有效抵达肿瘤部位，制约其疗效。

无机载体介导的OVs系统性递送

纳米颗粒（NPs）如脂质体、树状聚合物、金纳米粒、二氧化硅纳米粒和氧化铁纳米粒被用于增强OVs递送效率。策略包括被动靶向（依托增强渗透与滞留效应/EPR效应）和主动靶向（通过表面修饰配体）。纳米封装可保护病毒免受免疫清除，并提高肿瘤局部富集度。

OVT与化疗联合

化疗药物（如环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、顺铂）与OVs联用可产生协同效应：化疗可抑制抗病毒免疫、增强肿瘤细胞免疫原性，而OVs则促进药物在肿瘤部位的渗透与细胞毒性。临床研究显示，联合方案能显著提高抗肿瘤活性且安全性良好。

OVT与放疗联合

放疗可改变肿瘤微环境，促进OVs复制与扩散。两者联用能增强肿瘤细胞死亡并激发远端效应（abscopal effect），但具体相互作用机制尚待明确。放疗诱导的DNA损伤与OVs介导的免疫激活可能存在交叉对话机制。

OVs与免疫疗法联合

免疫检查点抑制剂（如抗PD-1、抗CTLA-4抗体）与OVs联用可有效将"冷"肿瘤转化为"热"肿瘤，提升免疫细胞浸润水平。OVs通过表达细胞因子（如干扰素）、趋化因子等重塑TME，增强检查点抑制剂的疗效。

激酶抑制剂作为溶瘤病毒治疗的联合策略

激酶抑制剂通过干扰肿瘤信号通路（如MAPK、PI3K/Akt）和血管重塑，增强OVs复制与扩散。临床前模型证实，激酶抑制剂与OVs联用具有高度协同效应，可克服病毒耐药性问题。

未来展望

未来研究方向包括：开发肿瘤特异性更高的基因工程OVs、优化递送系统（如干细胞载体、外泌体包封）、探索个体化治疗策略（基于肿瘤分子谱）以及设计联合治疗方案。跨学科合作将推动OVs从实验研究向临床实践转化。

结论

溶瘤病毒疗法兼具直接溶瘤与系统免疫激活的双重优势，是癌症治疗领域的重要突破。尽管在递送效率、免疫逃逸和临床标准化等方面仍存挑战，但通过基因工程、递送技术创新及联合治疗策略，OVs有望成为下一代癌症免疫治疗的核心组成部分。