群体药代动力学模型揭示Zolbetuximab联合化疗方案中5-氟尿嘧啶与奥沙利铂的药物相互作用特征

本文针对Zolbetuximab联合mFOLFOX6方案治疗CLDN18.2阳性胃癌时存在的药代动力学评估难题，通过建立群体药代动力学模型，首次实现了奥沙利铂游离铂与总铂浓度的同步分析，证实Zolbetuximab对5-FU及奥沙利铂的药代动力学无临床相关性影响，为靶向联合化疗的合理用药提供了重要依据。

　　

在胃癌治疗领域，靶向药物与化疗方案的联合应用已成为前沿方向。Zolbetuximab作为全球首个靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的单克隆抗体，于2024年获批用于人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性、CLDN18.2阳性的不可切除晚期或复发性胃癌治疗。然而在实际临床应用中，靶向药物与化疗药物之间可能存在复杂的药代动力学相互作用，这种相互作用直接影响治疗效果和安全性。

先前在ILUSTRO研究的队列2中，研究人员采用非房室模型分析（NCA）方法评估Zolbetuximab对5-氟尿嘧啶（5-FU）和奥沙利铂药代动力学的影响，发现了一些令人困惑的现象：虽然5-FU的系统暴露量未受影响，但奥沙利铂的游离铂和总铂的剂量标准化药时曲线下面积（AUC）分别增加了约10-16%，游离铂的剂量标准化最大血药浓度（C_max）甚至增加了约30%。这些发现由于研究设计的局限性和数据变异性，其临床意义一直存在争议。

为了解决这些疑问，研究团队采用了更先进的群体药代动力学（PopPK）分析方法，对ILUSTRO研究中21例局部晚期不可切除或转移性HER2阴性、CLDN18.2阳性胃/胃食管结合部腺癌患者的血浆浓度数据进行了深入分析。这些患者在接受Zolbetuximab联合mFOLFOX6方案（包含改良亚叶酸、5-FU和奥沙利铂）治疗过程中，研究人员在不同时间点采集了丰富的血样，为建立精确的药代动力学模型提供了数据基础。

本研究主要运用了群体药代动力学建模技术，采用NONMEM软件进行参数估计，同时使用Phoenix WinNonlin进行非房室模型分析对比。通过建立一室模型描述5-FU的药代动力学特征，创新性地开发了三室模型同时分析奥沙利铂的游离铂和总铂浓度，并引入了时间依赖性游离分数概念。研究还采用预测校正可视化预测检验（VPC）来验证模型的预测性能，确保研究结果的可靠性。

5-FU药代动力学模型建立

研究人员首先建立了5-FU的群体药代动力学模型。原始数据集包含206个定量限以上的浓度数据（108个为单独化疗，98个为联合用药），经过数据清洗后，最终确定最佳基础模型为一室模型，包含零级输入和一级消除过程，并包含5-FU系统清除率（CL）和分布容积（V）的个体间变异性和比例误差成分。模型参数估计显示，5-FU的清除率为179 L/h，分布容积为65.6 L，与既往文献报道值相当。

Zolbetuximab对5-FU药代动力学影响评估

使用最佳基础模型评估Zolbetuximab对5-FU药代动力学参数的影响，发现Zolbetuximab对清除率和分布容积的影响均无统计学意义，表明Zolbetuximab不会显著影响5-FU的药代动力学特征。

模型预测性能与稳健性

最终模型的预测校正可视化预测检验图显示，观察到的5-FU浓度的第5、50和95百分位数基本落在模拟百分位数的范围内，表明模型具有良好的预测性能。模型的条件数为2.32，远低于模型评估标准（1000），表明模型稳定性良好。

奥沙利铂药代动力学分析

对奥沙利铂的分析更加复杂，因为需要同时考虑游离铂和总铂的浓度变化。研究人员观察到血浆铂游离分数存在显著的时间依赖性下降现象，这与奥沙利铂的不可逆蛋白结合特性相符。

游离铂浓度-时间曲线的基础模型

研究人员测试了二室和三室模型，最终确定三室模型为最佳基础模型，包含零级输入和一级消除过程，以及清除率和所有室分布容积（V1、V2和V3）的个体间变异性。

游离铂和总铂浓度-时间曲线的同步分析

为了解决时间依赖性蛋白结合问题，研究人员在模型中引入了时间依赖性游离分数组件，使用包含指数衰减项的方程来描述游离分数的变化。

Zolbetuximab对奥沙利铂药代动力学影响评估

评估发现Zolbetuximab对分布容积（V1-V3）有显著影响，使奥沙利铂稳态分布容积降低了约12.3%，但对清除率或游离分数参数没有显著影响。

模型预测性能与稳健性

最终模型的预测校正可视化预测检验图显示，观察到的游离铂和总铂浓度的各百分位数都落在模拟区间的范围内，表明模型预测性能良好。模型的条件数为582.53，低于评估标准值1000。

本研究通过先进的群体药代动力学分析方法，彻底解决了先前非房室模型分析中的不确定性问题。研究结果表明，Zolbetuximab不会对5-FU的药代动力学产生任何影响，对奥沙利铂的影响仅限于分布容积的轻微变化（下降12.3%），且这种变化被认为不具有临床相关性。

这一发现具有重要的临床意义。首先，它证实了Zolbetuximab与mFOLFOX6化疗方案联合使用的合理性，无需因药物相互作用而调整化疗药物剂量。其次，研究建立的奥沙利铂游离铂和总铂同步分析模型为今后类似研究提供了方法论参考。最后，研究结果支持了Zolbetuximab联合化疗方案的安全性特征，为临床医生使用这一创新靶向治疗方案提供了信心。

该研究发表在《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》杂志，展示了群体药代动力学模型在解决复杂药物相互作用问题中的优势，特别是在采样限制条件下能够提供比传统非房室分析更准确的结果。这项工作不仅推进了Zolbetuximab联合治疗方案的科学认知，也为未来类似靶向药物与化疗药物联合应用的药代动力学研究树立了标杆。