综述：脓毒症中的皮质类固醇

本综述系统阐述了皮质类固醇在脓毒症治疗中的最新进展，涵盖了其通过基因组与非基因组机制调节宿主免疫反应（如重编程线粒体代谢、恢复内皮功能），并详细分析了其在逆转休克（通过恢复血管对儿茶酚胺敏感性）、减轻过度炎症、改善器官功能（如缩短呼吸机和血管活性药物使用时间）及降低短期死亡率方面的临床证据，为重症医学实践提供了重要参考。

　　

脓毒症是全球性的重大健康和社会经济负担，其定义为由宿主对入侵微生物的异常反应引发的危及生命的器官功能障碍。尽管国际指南通过优化感染控制和重要器官功能支持帮助降低了脓毒症的粗死亡率，但除皮质类固醇外，目前仍缺乏针对脓毒症的特异性疗法。

The Burden of Sepsis

在全球范围内，脓毒症对社会、经济和健康造成的负担十分沉重。引起脓毒症的微生物中，肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌占病例的三分之二以上，且多重耐药性普遍存在。尽管脓毒症对欧盟和美国人群构成主要威胁，但它不成比例地影响最脆弱以及中低收入人群，全球每年约有5000万（欧盟340万）病例和1100万（欧盟68万）死亡。考虑到人口增长和老龄化，预计到2050年脓毒症病例将翻倍。此外，约四分之三的脓毒症存活者在3年后出现新的健康问题，年成本达68亿欧元。2017年，全球近一半的脓毒症病例发生在儿童中，约有2000万病例和290万死亡发生在5岁以下儿童中。

The Pharmacological Basis of Corticotherapy for Sepsis

皮质类固醇通过其受体发挥作用：由NR3C1基因编码的糖皮质激素受体（GR）和由NR3C2编码的盐皮质激素受体（MR）。GR几乎存在于所有细胞中，而MR仅在肾脏和大脑中与糖皮质激素结合。无活性的GR驻留在细胞质中，由伴侣蛋白稳定，而糖皮质激素-GR复合物将核因子κB（NF-κB）捕获在细胞质中，阻止其核转位。主要的活性GR亚型GRα由777个氨基酸组成。转移到细胞核后，激活的GR逐步进行过程，从与DNA上的GR结合位点结合开始，随后招募辅调节因子。接下来，GR单体抑制促炎转录因子NF-κB和AP1，从而抑制其下游基因的表达（反式抑制），而GR二聚体与糖皮质激素反应元件（GRE）结合以诱导（反式激活）基因表达，或与负性GRE结合以抑制基因表达。激活的GR还上调抗炎基因Dusp1、Anxa1、Gilz和A20。

糖皮质激素还具有快速的非基因组效应，源于其与膜位点的相互作用、糖皮质激素与GR结合时释放的伴侣蛋白，或磷酸肌醇3-激酶竞争。

与脓毒症患者应用相关的主要皮质类固醇效应总结于表1。皮质类固醇的分子效应具有细胞类型特异性。在适应性免疫水平上，糖皮质激素抑制向T辅助细胞（TH）1和TH17细胞的极化及相应的促炎细胞因子，同时增加向TH2细胞的极化。此外，它们增加TH细胞、细胞毒性T细胞和B细胞的凋亡并减少其信号传导，同时上调B细胞产生B淋巴细胞诱导成熟蛋白1和白细胞介素（IL）-10。糖皮质激素对先天免疫的影响包括：（1）减少肥大细胞、巨噬细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞中的Toll样受体信号传导；（2）增加肥大细胞释放组胺；（3）将巨噬细胞极化为2型，减少促炎细胞因子产生，增加抗炎分子释放，并提高吞噬活性；（4）增加中性粒细胞产生；以及（5）增加嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞的凋亡。糖皮质激素还增加自然杀伤（NK）细胞活化和树突状细胞凋亡，同时抑制其成熟以及产生促炎细胞因子和呈递抗原的能力。

糖皮质激素在免疫细胞代谢中的作用最近已被阐明。糖皮质激素通过调节线粒体功能、抑制糖酵解和缺氧诱导因子1α、并刺激衣康酸（它 counteract 三羧酸循环停滞导致的琥珀酸积累），将炎症性巨噬细胞重编程为抗炎细胞。糖皮质激素恢复线粒体网络的作用是GR依赖性的，并且主要是通过GR与丙酮酸脱氢酶相互作用的非基因组方式。

Preclinical Evidence for Corticosteroid Use in Sepsis

在各种动物模型（兔和狗）中，地塞米松可完全逆转导致血管舒缩张力降低的结构性平滑肌改变，随后恢复去甲肾上腺素的收缩性。地塞米松的这些有益效果因其药物制剂而异，其中磷酸二钠酯具有显著效果，而硫酸钠酯无效。据报道，甲基泼尼松龙在静脉内内毒素攻击的灵长类动物中也具有心血管保护作用。此外，皮质类固醇的保护性心血管效应已在区域循环水平上得到证实，包括肝脏、肠道、大脑、肺和肾脏。皮质类固醇发挥心血管保护的机制包括：（1）促进神经元兴奋性，增强中枢交感神经传出；（2）减少脓毒症诱导的血管通透性；（3）抑制一氧化氮合酶、II组分泌型磷脂酶A2、环氧合酶代谢物、内皮素-1、ATP敏感性钾通道和NF-κB；以及（4）上调肾上腺髓质素、RhoA/RhoA激酶（ROCK）、细胞外信号调节激酶（ERK）和p38信号通路，以及去甲肾上腺素诱导的收缩和肌动蛋白细胞骨架重排。

皮质类固醇在脓毒症中减轻炎症的临床前证据也很充分。甲基泼尼松龙可以恢复网状内皮系统的吞噬和调理素活性。此外，糖皮质激素在患有大肠杆菌脓毒症的狗中保留中性粒细胞功能，抑制小鼠中肿瘤坏死因子（TNF）和IL-1的释放和致死性，减少库普弗细胞（脓毒症中细胞因子的主要来源），降低血浆硫化氢浓度，预防和逆转NF-κB表达，减少线粒体损伤但保留细胞色素c氧化酶，并抑制促凋亡蛋白，逆转脂多糖（LPS）诱导的Toll样受体4和髓样分化因子2表达，并抑制树突状细胞释放IL-12。总之，皮质类固醇对心血管系统和炎症的影响转化为预防或恢复器官损伤和功能，以及在各种动物模型中的存活率。在实验性脓毒症中，皮质类固醇的有利效果受许多因素调节，其中巨噬细胞迁移抑制因子和髓样细胞上表达的触发受体-2具有负调节作用，而IL-10和Gilz表现出正调节活性。临床前研究还表明内皮细胞表达GR和MR的关键作用。

Clinical Evidence for Corticosteroid Use in Sepsis

Corticosteroids reverse cardiovascular failure

在健康志愿者中，内毒素诱导的对递增剂量去甲肾上腺素的低反应性，可通过静脉注射氢化可的松来预防。内毒素诱导的内皮功能障碍至少部分与促炎介质（例如TNF、IL-1、IL-6和环氧合酶）的作用有关，而皮质类固醇对这些介质的抑制可能解释了去甲肾上腺素反应性的恢复。氢化可的松还可以恢复感染性休克患者对α1激动剂的血压反应，并增强对儿茶酚胺的压力敏感性，这在此背景下转化为血管加压药的加速撤除。对18项试验（n=6938名参与者）的汇总数据分析显示，与安慰剂或常规护理相比，皮质类固醇在第7天休克逆转的风险比（RR）为1.22（95%置信区间[CI]：1.13至1.33，P<0.00001），在第28天为1.05（95% CI：1.03至1.07，P<0.00001）。此外，氢化可的松预防了社区获得性肺炎相关脓毒症患者对血管加压药治疗的需求，但在未选择的脓毒症患者中则没有。

Corticosteroids attenuate inflammation

在受到LPS攻击的健康志愿者中，泼尼松龙以剂量依赖的方式防止血浆中趋化因子CXCL9和CXCL10以及颗粒酶A和B水平的升高，并影响可溶性内皮粘附分子的释放。在感染性休克患者中，皮质类固醇加速循环IL-6、IL-1和IL-8的减少。此外，氢化可的松减少了内皮细胞（可溶性E-选择素）和中性粒细胞（CD11b、CD64表达）的活化，并减少了抗炎反应（即可溶性肿瘤坏死因子受体I和II以及IL-10）。在外周血单核细胞中，人类白细胞抗原-DR表达仅对氢化可的松有轻微抑制，而体外吞噬作用和单细胞活化细胞因子IL-12水平增加。此外，过早停用氢化可的松会导致炎症和血管加压药依赖性的反弹。

Corticosteroids reverse organ failure

在感染性休克患者中，皮质类固醇改善了氧分压（PaO₂）/吸入氧浓度（FiO₂）比值，并加速了呼吸机撤机。同样，皮质类固醇预防了社区获得性肺炎相关脓毒症患者的呼吸机依赖。对ADRENAL试验的二次分析显示，需要肾脏替代治疗的比值比为0.84（95% CI：0.70至0.99；P=0.04），有利于氢化可的松治疗 compared to 安慰剂。对17项试验（n=3220名参与者）的汇总数据分析发现，与安慰剂或常规护理相比，皮质类固醇在第7天的序贯器官衰竭评估（SOFA）评分平均差异为-1.27（95% CI：-1.63至-0.92，P<0.00001）。

Corticosteroids reduce length of hospital stay and mortality

个体试验报告了皮质类固醇对成人感染性休克短期（最多90天）死亡率的可变影响。两项氢化可的松加氟氢可的松的试验报告死亡率显著降低，而另外两项试验发现没有证据表明氢化可的松降低死亡率。对28天死亡率文献中最佳证据的汇总分析，包括来自72项试验的22,915名参与者，显示与安慰剂或常规护理相比，皮质类固醇的RR为0.89（95% CI：0.84至0.95；P=0.0007，随机效应模型）。同样，皮质类固醇降低了90天死亡率（13项试验，n=8360；RR=0.89，[95% CI：0.82至0.97]；P=0.01）、ICU死亡率（24项试验，n=8866；RR=0.90，[95% CI：0.83至0.98]，P=0.01）和医院死亡率（40项试验，17,459名参与者；RR=0.90，95% CI：0.84至0.97；P=0.004）。皮质类固醇对长期死亡率的影响不太确定（12项试验，8468名参与者；RR=0.97，95% CI：0.91至1.03；P=0.27）。一项对ADRENAL试验数据的回顾性分析发现，氢化可的松的使用从28%增加到43%（P<0.0001），90天死亡率下降（14% vs. 24%，氢化可的松效应的调整后风险比为0.81；95% CI：0.65至0.99；P=0.044）。另一项实际使用皮质类固醇的分析发现，在接受去甲肾上腺素治疗的感染性休克中，与单独使用氢化可的松相比，氢化可的松加氟氢可的松治疗导致死亡率绝对降低3%，这与COIITSS试验的结果一致。

Corticosteroids have uncertain effects on long-term cognitive dysfunction and mental health

据报道，高浓度糖皮质激素治疗可能会改变海马体和前额叶皮层功能，随后损害记忆和认知功能。然而，糖皮质激素可以预防创伤后应激障碍。未来的研究应前瞻性评估氢化可的松和/或氟氢可的松对认知功能和心理健康的长期影响。

Corticosteroid-associated complications in sepsis

一项对47项试验（n=13,893名参与者）的荟萃分析 specifically 解决了脓毒症、社区获得性肺炎和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的皮质类固醇治疗的严重短期并发症问题。该研究发现，中等确定性证据表明，皮质类固醇不会增加胃十二指肠出血（相对风险=1.08，95% CI：0.87至1.34）或超级感染（相对风险=0.97，95% CI：0.89至1.05）的风险。此外，该荟萃分析的结果表明，皮质类固醇可能不会增加肌肉无力（相对风险=1.22，95% CI：1.03至1.45）或神经精神障碍（相对风险=1.19，95% CI：0.82至1.74）的风险，并且有中度到高度确定性证据表明高血糖（相对风险=1.21，95% CI：1.11至1.31）或高钠血症（相对风险=1.59，95% CI：1.29至1.96）的风险增加。这些发现与更近期的数据一致。此外，在最近的冠状病毒病（COVID）-19大流行期间使用皮质类固醇似乎与机会性感染（例如结核病、真菌、耶氏肺孢子菌）风险增加有关。

Use of Corticosteroids for Sepsis in Clinical Practice

Patient selection

最新的指南建议对以下成年患者使用皮质类固醇：（1）感染性休克（有条件推荐，低确定性证据）；（2）ARDS（有条件推荐，中等确定性证据）；（3）因严重细菌性社区获得性肺炎住院的患者。最新和最全面的系统评价和荟萃分析的结果与这些建议一致。该荟萃分析发现，与安慰剂或常规护理相比，皮质类固醇可能降低28天死亡率（RR=0.89，95% CI：0.84至0.95；72项试验，n=22,915；中等确定性证据），并且没有证据表明治疗反应在以下方面存在差异：儿童与成人；伴有或不伴有与皮质类固醇功能不全相关的危重病患者；或具有不同疾病严重程度的患者。然而，有证据表明根据患者基线表型的治疗反应存在显著差异。更具体地说，在无并发症的脓毒症中，皮质类固醇可能对28天死亡率没有影响。相反，皮质类固醇可能降低以下患者的28天死亡率：感染性休克；脓毒症和ARDS；脓毒症和社区获得性肺炎；以及COVID-19相关脓毒症。没有足够的证据支持皮质类固醇在其他病毒性肺炎中的使用，特别是在流感治疗中。正在进行的研究（NCT04381936, NCT02735707）可能会提供更多关于皮质类固醇在严重流感中益处和危害的信息。

Corticosteroid regimens

对于感染性休克患者，最新的指南建议连续静脉输注氢化可的松200 mg/天，或每6小时一次，持续7天或直至ICU出院，以先发生者为准。没有关于在氢化可的松之外使用氟氢可的松的建议。两项试验发现，氢化可的松（50 mg静脉推注，每6小时一次，持续7天）联合氟氢可的松（50 μg肠内给药，每天一次，持续7天）与安慰剂相比显著降低了全因死亡率。第三项试验发现，与单独使用氢化可的松相比，氢化可的松加氟氢可的松使医院死亡率绝对降低了3%。一项回顾性研究发现，接受氢化可的松加氟氢可的松治疗的患者中，院内死亡或出院至临终关怀的主要复合结局发生率为47.2%，而单独使用氢化可的松的患者为50.8%（调整后绝对风险差为-3.7%；95% CI：-4.2%至-3.1%；P<0.001）。此外，一项个体患者数据的荟萃分析表明，氢化可的松加氟氢可的松可能优于单独使用氢化可的松用于成人感染性休克。另外两项试验发现，肠内给予感染性休克成人的氟氢可的松吸收良好，并在这些危重患者中表现出可靠的药代动力学/药效学。

在社区获得性肺炎相关脓毒症中，医生可考虑静脉注射（推注或连续输注）氢化可的松200 mg/天，持续7天，或根据临床改善情况持续4-8天，然后在8-14天内逐渐减量，或直至ICU出院，以先发生者为准。甲基泼尼松龙给药是另一种可能的选择。甲基泼尼松龙的给药方案可以是静脉注射0.5 mg/kg，每12小时一次，持续7天（入院36小时内），或开始时40 mg连续静脉输注持续7天，然后每周将日剂量减半。最后，对于脓毒症和ARDS患者，医生可给予静脉地塞米松20 mg/天，持续5天，然后10 mg/天，持续5天直至拔管，或甲基泼尼松龙1 mg/kg静脉推注，随后连续静脉输注1 mg/kg持续2周，然后每周将日剂量减半。

最新的系统评价和荟萃分析表明，首24小时内较低的皮质类固醇剂量、较低的累积剂量和较长的治疗持续时间与28天死亡风险的较低RR相关（分别为P=0.03、P=0.02和P=0.04）。相反，该研究未发现停药患者与逐渐减量患者在治疗反应方面存在差异的证据。一项包括交叉试验的研究强调，在感染性休克患者中，过早终止（72小时前）氢化可的松与过度炎症反弹和休克复发相关。

Future Challenges

关于皮质类固醇在儿童中的益处和风险的信息仍然不足，而正在进行的试验可能会为未来的临床实践提供信息（表2）。针对不同临床表型患者的最佳皮质类固醇给药方案需要澄清；特别是，氟氢可的松是否提供附加价值值得进一步研究。早期识别可能从皮质类固醇中受益的高概率患者与更可能受到这些药物伤害的患者是当前几个小组调查的首要任务之一（表2）。在过去的二十年中，已经确定了几种候选标志物，用于判断皮质类固醇的危害或益处，包括：基于对促肾上腺皮质激素测试的类固醇激素反应的内分泌标志物、血清细胞因子/趋化因子水平、智能算法和转录组特征。

总之，在脓毒症患者中使用超生理剂量的皮质类固醇一周或两周得到了生物学和药理学原理、临床试验证据、高质量系统评价和荟萃分析以及临床实践指南的支持。