果糖与葡萄糖协同通过SORD介导的NAD+/NADH比值升高促进结直肠癌转移机制研究

为解决含糖饮料（SSBs）如何促进结直肠癌（CRC）转移的问题，研究人员开展了葡萄糖与果糖组合（Glu+Fru）通过激活山梨醇脱氢酶（SORD）反向反应、提升NAD+/NADH比值并增强甲羟戊酸通路活性的机制研究。结果表明，Glu+Fru显著增强CRC细胞迁移和肝转移能力，而SORD缺失或他汀类药物处理可抑制该效应。这一发现揭示了SSBs促进CRC转移的代谢重编程机制，为通过饮食干预和靶向SORD防治CRC转移提供了新策略。

　　

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率主要与肿瘤转移密切相关。近年来年轻发病型结直肠癌的发病率显著上升，流行病学研究表明饮食因素特别是含糖饮料（SSBs）的摄入与结直肠癌风险增加存在关联。SSBs中含有近似1:1比例的葡萄糖和果糖，常见形式为蔗糖或高果糖玉米糖浆。尽管前期研究提示SSBs可能促进结直肠癌早期发生，但其对晚期结直肠癌进展特别是转移过程的影响及机制尚不明确。研究人员推测SSBs中的糖分组合可能通过特定代谢途径增强癌细胞的侵袭和转移能力，这一问题的解答对临床防治结直肠癌转移具有重要指导意义。

本研究由Baylor College of Medicine和The University of Texas MD Anderson Cancer Center等单位合作完成，论文发表于《Nature Metabolism》。研究人员综合运用了细胞迁移与侵袭实验（Transwell assay）、原位盲肠注射肝转移模型、同位素标记代谢组学（LC-MS）、CRISPR-Cas9基因敲除技术、单细胞RNA测序分析、NAD⁺/NADH比率生物传感器（Peredox）及RNA测序等技术方法，其中人类组织样本来源于癌症基因组图谱（TCGA）数据库及多个公共基因表达数据集（GSE41258、GSE14297等），类器官样本来自患者捐赠并经伦理批准。

Glucose and fructose together enhance CRC motility and metastasis

研究人员通过体外实验发现，与单独葡萄糖处理相比，葡萄糖与果糖组合（Glu+Fru）显著增强结直肠癌细胞系（HCT116、DLD1、RKO和HCT8）的迁移和侵袭能力，但不影响细胞增殖。体内实验进一步证实，饮用Glu+Fru溶液的小鼠在盲肠原位移植模型中肝转移灶数量显著增加，而原发肿瘤大小无变化。这些结果表明Glu+Fru特异性促进结直肠癌转移进程。

Glucose and fructose together drive the SORD reverse reaction

代谢组学分析发现，Glu+Fru处理条件下山梨醇（sorbitol）水平在所有细胞系中均显著升高（3-11倍）。稳定同位素标记实验证实山梨醇主要来源于果糖而非葡萄糖，并通过山梨醇脱氢酶（SORD）反向反应生成。该反应伴随NAD⁺/NADH比值升高，而SORD在结直肠癌肿瘤组织中表达显著上调，尤其在干细胞样肿瘤细胞中高表达。

SORD mediates glucose-fructose-driven CRC motility and metastasis

通过CRISPR-Cas9技术构建SORD敲除细胞系，发现SORD缺失完全消除了Glu+Fru诱导的迁移增强效应，但不影响细胞增殖。三种不同的体内转移模型（盲肠注射、脾注射和结肠黏膜注射）一致表明，SORD敲除可显著抑制Glu+Fru促进的肝转移，而醛糖还原酶（AR）敲除无此效应，证明SORD在糖驱动转移中的特异性作用。

Elevated NAD⁺/NADH ratio caused by SORD promotes CRC motility and metastasis

机制研究发现，SORD介导的NAD⁺/NADH比值升高是促进迁移的关键因素。使用外源性电子受体α-酮丁酸酯或表达乳酸杆菌NADH氧化酶（LbNOX）提高NAD⁺/NADH比值可恢复SORD敲除细胞的迁移能力，而降低NAD⁺/NADH比值则抑制迁移。这表明SORD通过维持细胞质NAD⁺库支持糖酵解通量。

SORD-mediated NAD⁺ regeneration activates the mevalonate pathway to promote CRC migration

进一步研究表明，NAD⁺/NADH比值升高增强了糖酵解和三羧酸循环代谢流，导致乙酰辅酶A生成增加，从而激活甲羟戊酸通路（mevalonate pathway）。RNA测序和代谢组学分析显示甲羟戊酸通路代谢物在SORD野生型细胞中显著富集。使用他汀类药物抑制HMGCR或补充甲羟戊酸分别可抑制或恢复细胞迁移能力，体内实验也证实他汀处理可减少肝转移。

研究结论与讨论部分指出，该研究首次揭示了SSBs中葡萄糖与果糖组合通过SORD介导的代谢重编程促进结直肠癌转移的机制。SORD反向反应通过提升NAD⁺/NADH比值解决糖酵解过程中的NAD⁺限制问题，增强糖酵解通量并为甲羟戊酸通路提供底物，最终促进癌细胞运动能力。该发现不仅解释了流行病学中SSBs摄入与结直肠癌不良预后的关联，还为临床防治提供了新思路：减少SSBs摄入、靶向SORD活性或使用他汀类药物可能成为抑制结直肠癌转移的有效策略。研究强调未来需要关注肿瘤微环境中免疫细胞和微生物组在糖促进转移中的协同作用，并考虑患者SORD表达水平和饮食史的个体化差异。