Balcinrenone在心力衰竭和慢性肾病中的群体药代动力学分析：揭示食物状态、肾功能与研究类型对暴露量的影响

本研究针对新型盐皮质激素受体调节剂Balcinrenone，通过群体药代动力学方法分析其在健康人群和心衰合并慢性肾病（HF和CKD）患者中的药代动力学特征。研究发现食物状态、肾功能（eGFR）和研究类型（健康人群研究与患者研究）是影响Balcinrenone暴露量（AUCss）的关键因素，为后续临床剂量调整和个体化用药提供了重要依据。

　　

盐皮质激素受体（Mineralocorticoid Receptor, MR）在心脏和肾脏等组织中广泛表达，其过度激活会促进心力衰竭（HF）和慢性肾病（CKD）的进展。虽然现有的MR拮抗剂（如螺内酯、依普利酮和非奈利酮）在治疗HF和高血压方面显示出一定的疗效，但它们的使用受到高钾血症风险的限制。Balcinrenone（AZD9977）作为一种新型、选择性的MR调节剂，临床前数据显示其在保持心肾益处的同时不增加高钾血症风险，因此被开发与达格列净（dapagliflozin）联合用于治疗伴有肾功能受损的HF和CKD患者。

为了全面描述Balcinrenone的药代动力学（PK）特征，并量化内在和外在因素对其PK的影响，研究人员开展了一项群体药代动力学（popPK）分析。该研究基于六项临床研究的数据，包括健康受试者、肾功能不全患者以及HF和CKD患者，使用即释胶囊制剂（已选择用于III期研究）。研究结果发表在《Clinical Pharmacokinetics》上。

研究人员采用非线性混合效应建模（NONMEM软件）方法，建立了两室分布模型并结合复杂的吸收模型（包括零阶输入和顺序一级吸收）。关键方法包括：使用逐步协变量建模（SCM）评估体重、eGFR、性别、种族、合并用药（达格列净）和研究类型等因素对表观清除率（CL/F）和表观中央室分布容积（V_c/F）的影响；采用预测校正可视化预测检查（VPC）和自举法（bootstrap）进行模型验证；使用Beal M3方法处理低于定量限（BLQ）的样本；基于所有ometric缩放固定指数（0.75用于清除率，1.0用于分布容积）纳入体重影响。

3.1 Participant Demographics and Exploratory Data Analysis

分析共纳入184名受试者的1882个PK样本。浓度-时间曲线显示双相下降趋势。与空腹状态相比，餐后给药使T_max延迟约1.5小时，AUC和C_max分别增加约20%和60%，但谷浓度（C_trough）降低。高剂量（300 mg）时，C_max低于剂量比例关系。

3.2 Population Pharmacokinetic Model

最终popPK模型采用两室模型，吸收部分包括零阶输入至给药室和顺序一级吸收。食物状态影响以下参数：零阶输入持续时间（餐后更长）、相对生物利用度（餐后更高）和室间清除率（餐后更低）。剂量对吸收速率常数（K_A）有影响（低剂量吸收更快）。体重通过allometric缩放纳入模型。SCM分析确定研究类型和eGFR为CL/F的显著协变量。肾功能较差（eGFR较低）的患者CL/F较低（暴露较高）。与HF和CKD患者相比，健康受试者和肾功能不全患者的CL/F更高。其他协变量（如达格列净合并用药）无显著影响。

3.3 Impact of Covariates on Balcinrenone Exposure

森林图分析显示，食物状态对Balcinrenone暴露量（AUC_ss）影响较小：餐后给药使AUC_ss增加1.13倍（95% CI 1.06-1.21）。肾功能显著影响暴露：eGFR为25 mL/min/1.73 m2的患者AUC_ss比eGFR为60 mL/min/1.73 m2的患者高1.44倍（95% CI 1.22-1.69）。研究类型也是重要协变量：健康受试者研究的参与者AUC_ss比HF和CKD患者研究低0.48倍（95% CI 0.41-0.60）。此外，低剂量（50 mg）的剂量标准化C_max比高剂量（300 mg）高33%。

探索性分析显示，在HF和CKD患者中，其他 demographic和基线特征对AUC_ss无显著影响。

4 Discussion

本研究成功建立了Balcinrenone的popPK模型，定量描述了食物状态、剂量、肾功能和研究类型对暴露量的影响。食物状态对AUC_ss的影响较小（1.13倍增加），而肾功能低下（eGFR=25 mL/min/1.73 m2）使暴露量增加1.44倍。值得注意的是，在调整eGFR和体重差异后，HF和CKD患者的CL/F仍比健康受试者低约50%，表明除肾功能外，其他因素（如疾病状态或时间依赖性PK）可能影响Balcinrenone的清除率。模型局限性包括患者研究中食物摄入记录不准确、PK数据变异性高以及高剂量下溶解度限制的吸收。未来研究需进一步探讨这些因素。

5 Conclusions

最终popPK模型很好地描述了Balcinrenone在健康受试者和HF与CKD患者中的PK特征。食物状态、肾功能（eGFR）和研究类型是影响AUC_ss的显著协变量。HF和CKD患者在调整eGFR后仍显示较低的CL/F，提示可能存在其他影响因素。在目标患者人群中，协变量对暴露量的影响相对于参考受试者小于50%。这些发现将为后续暴露-反应评估和剂量调整提供重要依据。