综述：髓源性抑制细胞在慢性粒细胞白血病中影响的研究进展

本综述系统探讨了髓源性抑制细胞（MDSCs）在慢性粒细胞白血病（CML）中的关键作用。文章详细阐述了MDSCs的生物学特性、免疫抑制机制及其通过调控T细胞、调节性T细胞（Tregs）和自然杀伤细胞（NK cells）促进CML进展的多重途径。同时，综述还讨论了靶向MDSCs的治疗策略（如酪氨酸激酶抑制剂-TKIs、全反式维甲酸-ATRA等），为利用免疫微环境干预CML提供了新的理论依据和治疗方向。

　　

引言

慢性粒细胞白血病（CML）是一种由BCR/ABL融合基因驱动的骨髓增殖性肿瘤，其特征是白血病细胞异常增殖和分化受损。当前，针对BCR/ABL的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）（如伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼）的应用取得了显著疗效，并成为CML患者的标准治疗方案。然而，部分患者在达到深度分子学缓解（DMR）后仍可检测到残留白血病干细胞，最终导致疾病复发或进展。CML患者表现出抗肿瘤免疫异常，其中髓源性抑制细胞（MDSCs）作为具有免疫抑制功能的细胞群体，在多种癌症的抗肿瘤免疫应答中发挥核心作用。

MDSCs的生物学特征

分类与表型特征

MDSCs是一群缺乏明确形态或表面标志物的异质性细胞群体。多数研究认为，MDSCs主要包括粒细胞样髓源性免疫抑制细胞（Gr-MDSCs）和单核细胞样髓源性免疫抑制细胞（Mo-MDSCs）。人源Gr-MDSCs的表型为HLA-DR^lowCD33⁺CD11b⁺CD15⁺CD14^-CD66b⁺，而Mo-MDSCs的表型为HLA-DR^low/-CD11b⁺CD14⁺CD15^-CD33⁺。此外，人类外周血单个核细胞（PBMCs）中还存在表型类似于未成熟髓系前体细胞的早期MDSCs（e-MDSCs）。在荷瘤小鼠和癌症患者中，Gr-MDSCs占MDSCs总数的70%-80%，但其免疫抑制效果不如Mo-MDSCs显著。

免疫抑制机制

MDSCs通过多种机制实现免疫抑制：

1. 1.

   分泌精氨酸酶-1（Arg-1），消耗L-精氨酸，导致T细胞营养耗竭，下调T细胞受体复合物（TCRs），抑制抗原激活的T细胞增殖。

2. 2.

   表达吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO），消耗L-色氨酸并生成犬尿氨酸，进一步抑制T细胞活性。

3. 3.

   通过活性氧物种（ROS）和活性氮物种（RNS）产生氧化应激，加剧免疫抑制。

4. 4.

   表达免疫检查点分子（如PD-L1和CTLA-4），通过PD-L1/PD-1和CTLA-4/CD80-CD86通路诱导T细胞功能障碍和凋亡。

5. 5.

   通过分泌IL-10和TGF-β促进调节性T细胞（Tregs）增殖，并诱导巨噬细胞向M2表型极化。

   

CML患者中MDSCs的变化

关于CML患者中MDSCs数量的变化存在争议。多数研究发现，新诊断的CML患者中MDSCs显著增加，且与Sokal评分和BCR/ABL1转录水平相关，其中Gr-MDSCs亚型占主导。然而，也有研究指出，CML患者的Gr-MDSCs数量显著低于健康对照组，而Mo-MDSCs数量较高，提示Mo-MDSCs可能与CML的恶性进程相关。争议的原因部分在于CML细胞主要由未成熟髓系细胞（IMCs）组成，而MDSCs也属于IMCs，且部分MDSCs可表达BCR/ABL蛋白，导致CML白血病细胞与MDSCs存在表型重叠。

TKIs治疗对CML患者体内的MDSCs具有影响。多数研究发现，伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼治疗后Gr-MDSCs显著减少，尤其是在达到主要分子学缓解（MMR）和DMR的患者中，Gr-MDSCs比例与健康对照组无显著差异。相比之下，Mo-MDSCs在伊马替尼和尼洛替尼治疗后的减少不显著，仅在达沙替尼治疗的患者中有效减少。研究表明，达沙替尼可通过抑制Src和NF-κB信号通路抑制MDSCs和Tregs增殖，从而激活免疫力。

MDSCs在CML发展中的作用

对T细胞的影响

CML患者的T细胞低表达CD62L，且血浆中可溶性CD62L水平升高，形成促炎症白血病微环境。MDSCs高表达PD-L1，可与T细胞上的PD-1结合，诱导T细胞衰竭。此外，Gr-MDSCs高表达Arg-1和诱导型一氧化氮合酶（iNOS），消耗T细胞增殖所需的L-精氨酸和L-半胱氨酸，从而抑制T细胞激活和增殖。

与Treg细胞的相互作用

MDSCs可通过分泌IL-10和TGF-β促进幼稚CD4⁺CD25^- T细胞转化为诱导性Tregs（iTregs），并增强其增殖和激活。Tregs分泌的TGF-β和IL-10又可增强MDSCs的免疫抑制功能，形成正反馈调节。CML患者外周血中Tregs比例显著升高，且与MDSCs数量直接相关。

对NK细胞的影响

CML患者的NK细胞数量减少，且激活受体（如NKp46和DNAM1）表达降低，功能受损。Gr-MDSCs可通过分泌Arg-1抑制NK细胞增殖，但意外地增强其杀伤活性，这可能是人体免疫系统中MDSCs与NK细胞之间反馈调节的结果。

促进白血病细胞增殖

Mo-MDSCs可促进K562细胞和CML患者CD34⁺细胞的增殖，并加速其细胞周期进程。同时，K562细胞来源的微囊泡（MVs）可促进MDSCs增殖，形成肿瘤细胞与MDSCs相互促进的恶性循环，推动CML疾病进展。

+CD8⁺ T细胞增加，CD4⁺ T细胞上TCR-ζ链表达降低。MDSCs高表达PD-L1，与T细胞上的PD-1结合导致T细胞衰竭。（B）MDSCs与Treg细胞的相互作用：CML患者外周血中Tregs比例显著升高，Gr-MDSCs可促进Tregs增殖。（C）MDSCs对NK细胞的影响：慢性期NK细胞数量减少，激活受体表达降低，功能受损。Gr-MDSCs通过分泌Arg-1抑制NK细胞增殖并增强其杀伤活性。（D）MDSCs促进白血病细胞增殖：Mo-MDSCs可促进K562细胞和CD34⁺细胞的增殖和细胞周期进程。K562细胞来源的MVs可促进MDSCs增殖。CML肿瘤微环境中的间充质干细胞（MSCs）可促进MDSCs高表达Arg-1、TNF-α、IL-1β、COX-2和IL-6。'>

靶向MDSCs的治疗策略

降低MDSCs数量或逆转其免疫抑制功能是CML免疫治疗的重要方向。TKIs治疗可显著减少Gr-MDSCs数量并降低血清Arg-1和iNOS水平。达沙替尼治疗可有效减少Mo-MDSCs数量，并激活CD8⁺ T细胞和NK细胞。其他策略包括：

1. 1.

   使用全反式维甲酸（ATRA）促进MDSCs分化为巨噬细胞和树突状细胞（DCs）。

2. 2.

   应用JAK2/STAT3信号通路抑制剂（如葫芦素B）促进MDSCs向DCs分化。

3. 3.

   使用Arg-1和iNOS抑制剂逆转MDSCs的免疫抑制效应。

4. 4.

   磷酸二酯酶5（PDE-5）抑制剂（如他达拉非）可减少MDSCs中ROS、Arg-1和iNOS的表达，恢复T细胞的抗肿瘤免疫应答。

5. 5.

   PI3K抑制剂可阻断MDSCs向肿瘤微环境的募集，减少肿瘤和脾脏中的MDSCs数量。

结论

MDSCs在CML免疫微环境中通过调控T细胞、Tregs和NK细胞的功能，促进白血病细胞免疫逃逸和疾病进展。尽管MDSCs在CML中的变化和机制尚存争议，但靶向MDSCs和重塑免疫抑制微环境已成为血液恶性肿瘤免疫治疗的重要方向。随着多组学和单细胞测序技术的发展，对MDSCs起源、分化和调控机制的深入理解将为进一步开发针对CML的免疫治疗策略提供新的机遇。