综述：人工智能与阿尔茨海默病小分子治疗及精准医疗的神经化学整合研究

本综述系统探讨了人工智能（AI）驱动的小分子药物研发与精准医疗在阿尔茨海默病（AD）神经化学机制研究中的前沿进展。文章重点分析了AI在多组学数据整合、早期生物标志物（如Aβ和tau蛋白）发现、以及多靶点治疗策略开发中的应用，强调了天然小分子化合物通过抗氧化、抗炎等机制干预AD病理的潜力，为突破传统单靶点治疗的局限提供了新范式。

　　

引言

阿尔茨海默病（AD）是一种主要影响老年人群的进展性神经退行性疾病，以认知功能损害、记忆丧失和功能衰退为特征。自1906年Alois Alzheimer首次描述该病以来，AD已成为全球最重要的公共卫生挑战之一。目前全球痴呆患者超过5500万，其中AD占比达60–70%，随着人口老龄化加剧，预计2050年患者数量将增长两倍。AD的病理特征包括细胞外淀粉样蛋白β（Aβ）斑块沉积、细胞内过度磷酸化Tau蛋白形成的神经原纤维缠结、突触功能障碍、线粒体异常、神经炎症和神经元死亡。遗传因素（如APP、PSEN1、PSEN2基因突变及APOE ε4等位基因）与散发性AD的环境、生活方式因素共同构成疾病发生基础。

病理生理学机制

AD的病理机制涉及多层级分子与细胞紊乱。除Aβ和Tau两大核心病理外，神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍和突触丢失等过程共同推动疾病进展。Aβ寡聚体具有神经毒性，可诱发突触损伤和 Tau 蛋白过度磷酸化，而Tau蛋白的异常聚集进一步破坏微管稳定性，导致神经元运输系统崩溃。近期研究还揭示了神经免疫相互作用（如小胶质细胞激活）和代谢紊乱在AD中的关键作用。

人工智能在AD研究中的角色

人工智能（AI）通过整合基因组学、蛋白质组学、影像学和临床数据，为AD研究带来革命性突破。深度学习算法能够高效处理复杂神经影像（如MRI、PET），实现早期精准诊断。AI驱动的虚拟筛选、分子对接和预测模型显著加速了小分子药物的发现流程，降低了研发成本与时间。此外，AI辅助的生物标志物挖掘（如脑脊液中的Aβ₄₂/Tau比率）为疾病分层和个体化治疗提供了新依据。

小分子药物与创新疗法

小分子药物因其口服生物利用度高、血脑屏障穿透性强和成本效益优势，成为AD治疗研发的重点。当前策略包括：

1. 1.

   Aβ靶向剂：抑制Aβ聚集或促进其清除（如β-分泌酶抑制剂Verubecestat）；

2. 2.

   Tau稳定剂：减少Tau过度磷酸化或抑制其纤维形成；

3. 3.

   天然化合物：多酚类、生物碱等植物化学物通过抗氧化（如清除活性氧ROS）、抗炎和蛋白稳态调节发挥神经保护作用（Sharma et al., 2023–2024）；

4. 4.

   纳米载体递送系统：提升药物脑内分布和靶向性。

靶向治疗策略

基于分子病理的精准治疗是AD研究的未来方向。多靶点药物设计（如同时调节Aβ、Tau和神经炎症通路）有望克服单靶点疗法的局限性。抗体药物（如抗Aβ单抗Aducanumab）和RNA疗法（如靶向致病基因的siRNA）为代表的新兴平台正推动临床转化。关键挑战在于治疗时机的选择——干预需在不可逆神经元损伤前实施。

AI与药物研发的融合

AI技术正重塑AD药物开发范式：

• •

  靶点发现：通过机器学习分析多组学数据识别新靶点（如炎症相关信号通路IL-1β、TNF-α）；

• •

  化合物优化：生成对抗网络（GAN）设计具有特定药理特性的分子结构；

• •

  临床试验优化：利用预测模型筛选应答人群，提高试验成功率。

  传统研发流程因耗时久、失败率高而受限，AI则通过数据驱动决策提升效率。

未来方向与挑战

当前AI整合仍面临以下挑战：

1. 1.

   临床验证缺乏，多数模型仅限于 preclinical 阶段；

2. 2.

   intrinsically disordered proteins（如Tau）的模拟可靠性不足；

3. 3.

   数据集人群多样性有限，影响结论普适性。

   未来需建立标准化协议、扩大跨种族数据整合，并开展纵向验证研究。天然小分子衍生物的结构优化和AI引导的个体化用药将是重点方向。