唐氏综合征小鼠模型TcMAC21揭示癫痫易感性增强与新皮层兴奋性机制

本研究利用新型人源化唐氏综合征（DS）模型TcMAC21，首次系统揭示其强直-阵挛发作易感性增强及年龄依赖性的新皮层兴奋性（E/I平衡失调）机制，为DS共病癫痫的病理机制研究与靶向治疗提供关键实验依据。

　　

Highlight

TcMAC21小鼠表现出对氟罗西醇诱导的强直-阵挛发作易感性增强，并具有年龄依赖性的新皮层兴奋性升高特征。

Materials and methods

所有实验程序均经约翰霍普金斯大学（JHU）机构动物护理与使用委员会及生物安全委员会批准。

TcMAC21 mice exhibit increased susceptibility to flurothyl-induced tonic-clonic seizures

我们前期研究发现TcMAC21小鼠对婴儿痉挛症（IS）样发作易感性增加。为验证其是否对DS患者另一种常见发作类型——强直-阵挛发作敏感，我们采用GABA_A受体拮抗剂氟罗西醇（flurothyl）诱导幼年动物发作。在P9-P11阶段，TcMAC21小鼠发作潜伏期显著短于整倍体对照组，但发作持续时间无差异；至P17-18阶段，TcMAC21小鼠不仅潜伏期更短，发作持续时间也显著延长。

Enhanced neocortical excitability in TcMAC21 mice

通过海马-新皮层脑片研究发现，在0 Mg²⁺和4-氨基吡啶（4-AP）诱导下，海马CA3区及新皮层II/III、V层的自发性癫痫样放电频率与持续时间在两组间无显著差异。但采用GABA_A受体阻断剂加巴嗪（gabazine, 1 uM）处理时，在P17-P20阶段，TcMAC21小鼠II/III层诱发电位响应显著高于整倍体对照组，表明其新皮层兴奋性随年龄增长而增强。

Discussion

本研究主要发现：1）TcMAC21 DS小鼠对氟罗西醇诱导的强直-阵挛发作更敏感；2）与整倍体小鼠相比，TcMAC21小鼠表现出增强的新皮层兴奋性，且具有年龄依赖性特征。