综述：B细胞急性淋巴细胞白血病中的长链非编码RNA：疾病意义、挑战与治疗机遇

本综述系统阐述了长链非编码RNA（lncRNA）在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中的关键作用，聚焦其通过调控信号通路（如PI3K-AKT、IL-11/STAT3等）影响肿瘤发生、化疗耐药和疾病异质性的机制。文章深入探讨了lncRNA作为新型生物标志物和治疗靶点（如TCL6、BALR-2、DUXAP8等）的潜力，并综述了靶向策略（包括siRNA、ASO及小分子抑制剂）的最新进展，为B-ALL的精准治疗提供了重要理论依据。

　　

B-ALL及其亚型

B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是一种由未成熟B淋巴细胞异常增殖引起的血液恶性肿瘤，影响儿童和成人。其分子异质性极高，亚型分类依赖于特定的遗传变异，如染色体易位、拷贝数变异等。常见亚型包括：

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  ETV6-RUNX1：多见于儿童，占儿童B-ALL的25%，预后较好但存在晚期复发风险。

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  超二倍体：染色体数目增加（51-65条），儿童常见，预后良好但复发率约20%。

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  BCR-ABL1（Ph⁺）：由Philadelphia染色体易位形成，成人比例较高（25%），酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼）改善了预后。

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  Ph样（BCR-ABL1样）：基因表达谱类似Ph⁺但无BCR-ABL1融合，预后差。

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  TCF3-PBX1：由TCF3与PBX1基因融合引起，预后较差。

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  MLL-AF4：多见于婴儿，侵袭性强，预后不良。

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  iAMP21：RUNX1基因扩增，预后差。

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  B-others：无上述典型变异，占30%，预后难以预测。

LncRNA与B-ALL发病机制

LncRNA（长链非编码RNA）是一类长度超过200核苷酸的非编码RNA，通过作为诱饵、支架、引导或信号分子调控基因表达。在B-ALL中，多种lncRNA的表达失调与疾病进展密切相关：

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  TCL6：在ETV6-RUNX1亚型中高表达，通过AKT通路促进肿瘤发生，低表达与不良预后相关。

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  TUG1：在Ph^- B-ALL中上调，高表达与中枢神经系统浸润和不良生存相关。

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  ZEB1-AS1：通过激活IL-11/STAT3通路促进B-ALL进展。

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  TEX41：在MEF2D亚型中高表达，敲低可诱导细胞周期阻滞。

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  CRNDE：通过miR-345-5p/CREB轴调控凋亡，敲低抑制增殖。

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  BALR-2和BALR-6：高表达与糖皮质激素耐药相关，敲低增强化疗敏感性。

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  CASC15：在ETV6-RUNX1亚型中上调，通过SOX4调控肿瘤生长。

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  DUXAP8：在化疗耐药患者中高表达，通过PI3K-AKT通路促进耐药。

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  H19和GAS5：H19高表达与化疗反应相关，GAS5作为糖皮质激素受体抑制子，高表达与复发风险相关。

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  Linc-PINT：在B-ALL中下调，过表达抑制增殖并诱导凋亡。

LncRNA抑制剂

靶向lncRNA的治疗策略包括：

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  siRNA和shRNA：通过RNA干扰沉默特定lncRNA（如BALR-2、CRNDE），在 preclinical 模型中显示抑制增殖和增强化疗敏感性的效果。

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  反义寡核苷酸（ASO）：如LNA GapmeR和2′F-ANA修饰的ASO，可降解目标lncRNA（如TEX41、MALAT1），抑制肿瘤生长。

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  小分子和天然化合物：如AC1Q3QWB（靶向HOTAIR-EZH2相互作用）、尼古酰胺（降低MALAT1水平）、姜黄素（抑制H19）等，通过调控lncRNA功能发挥抗肿瘤作用。

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  递送系统：脂质体（liposome）和脂质纳米颗粒（LNP）提高寡核苷酸的靶向性和稳定性，减少脱靶效应。

挑战与前景

LncRNA研究面临的主要挑战包括：

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  表达水平低，检测难度大；

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  结构复杂性阻碍了小分子抑制剂设计；

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  亚型特异性表达和功能差异要求精准靶向；

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  递送系统的效率和特异性需进一步优化。

  未来方向包括：

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  利用单细胞测序（如RamDA-seq）解析lncRNA在亚型中的动态表达；

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  开发高效递送技术（如抗体偶联纳米颗粒）；

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  推进临床转化（如ASO药物Andes-1537已进入临床试验）；

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  探索lncRNA作为液体活检标志物（如PCA3用于前列腺癌诊断）的潜力。

  整合多组学数据和功能研究将推动lncRNA成为B-ALL诊断和治疗的新突破口。