[18F]FDG-PET揭示肝纤维化小鼠模型中肝脑轴代谢耦合机制并验证血糖校正标准化摄取值(SUVgluc)作为脑葡萄糖代谢率(MRGlu)的可靠替代参数

本研究通过[18F]FDG-PET动态成像技术，在CCl4诱导的肝纤维化小鼠模型中首次证实肝脏纤维化会导致全脑葡萄糖代谢显著降低，并发现血糖校正标准化摄取值(SUVgluc)与动力学模型计算的葡萄糖代谢率(MRGlu)高度相关，为无创评估肝脑轴代谢互动提供了重要方法学依据。

　　

肝脏与大脑之间存在着一个精密而复杂的沟通网络——肝脑轴，这个系统在维持机体代谢稳态、调节能量平衡和支撑认知功能方面扮演着关键角色。其中，葡萄糖代谢的调控尤为关键，因为大脑作为高耗能器官，其功能高度依赖持续稳定的葡萄糖供应。而肝脏作为人体的"代谢中枢"，通过糖原储存和糖异生作用精确调控着血糖水平。当肝脏功能出现异常时，比如发生肝纤维化，这种精密的代谢对话就可能被打破，进而影响大脑的能量代谢和功能。近年来临床研究发现，即使没有明显肝功能指标异常的亚临床期肝纤维化，也是认知功能障碍的独立风险因素，这提示我们需要更深入地理解肝脑之间的代谢互动机制。

分子影像技术为此提供了独特的研究窗口。正电子发射断层扫描(PET)与葡萄糖类似物2-脱氧-2-[¹⁸F]氟代-D-葡萄糖([¹⁸F]FDG)的结合，使我们能够无创、定量地测量各种组织的葡萄糖利用情况。特别是在小动物PET研究中，研究人员可以进行纵向研究设计，即在同一动物身上进行多个时间点的测量，这不仅减少了所需动物数量，还大大提高了数据的统计效能。然而，传统的动力学建模方法需要长时间的动态PET采集(60-90分钟)和复杂的血液输入函数获取，这在技术上有相当挑战性。因此，寻找更简便可靠的替代参数成为该领域的重要需求。

在这项发表于《Nuclear Medicine and Biology》的研究中，Thomas Wanek及其团队利用先前进行的肝纤维化研究中所获得的全身PET数据，创新性地对脑部[¹⁸F]FDG摄取进行了回顾性分析。研究人员假设：肝纤维化会损害大脑的葡萄糖代谢，而经过血糖校正的标准化摄取值(SUV_gluc)可以作为葡萄糖代谢率(MR_Glu)的有效替代参数。

研究采用11只雄性C57BL/6N小鼠，通过腹腔注射四氯化碳(CCl₄)诱导肝纤维化模型，并在基线期、纤维化前期、纤维化期和缓解期四个时间点进行重复的[¹⁸F]FDG PET/CT成像。关键技术方法包括：动态PET采集与图像重建、基于图像衍生输入函数(IDIF)的动力学建模(Patlak图和双组织室模型)、血糖校正标准化摄取值(SUV_gluc)计算、统计参数映射(SPM)分析以及肝脏组织学验证。

3.1. CCl₄诱导的肝纤维化差异影响大脑和肝脏葡萄糖代谢

研究人员发现血液葡萄糖浓度在疾病过程中发生显著变化：基线期为9.02±1.30 mmol/L，纤维化前期和纤维化期分别降至5.82±1.59和5.81±1.47 mmol/L，而在缓解期恢复到9.83±1.03 mmol/L。肝脏的[¹⁸F]FDG摄取在纤维化阶段显著增加，从基线期的0.58±0.07 SUV上升到纤维化前期的0.86±0.20 SUV和纤维化期的0.82±0.19 SUV，缓解期又恢复到0.61±0.04 SUV。Masson三色染色证实了肝组织中胶原沉积的增加，表明纤维化组织的形成。

更重要的是，大脑葡萄糖代谢表现出与肝脏变化相反的模式。全脑水平的SUV_gluc在纤维化前期(1.60±0.43)和纤维化期(1.39±0.46)显著低于基线值(2.1±0.46)，而在缓解期恢复到基线水平(2.09±0.26)。SPM分析进一步揭示了多个脑区的葡萄糖代谢减少，包括皮质和海马区域在纤维化前期就出现减少，而到纤维化期，纹状体、丘脑和小脑区域也加入了这一行列。

3.2. MR_Glu与SUV_gluc相关，但与SUV无关

通过动力学建模计算的葡萄糖代谢率(MR_Glu)变化模式与SUV_gluc高度一致。Patlak分析得到的MR_Glu在基线期为27.27±7.63 μmol/min/100g，纤维化前期和纤维化期分别降至16.09±6.81和16.41±3.31 μmol/min/100g，缓解期恢复到32.56±8.50 μmol/min/100g。双组织室模型也得到了类似结果。

相关性分析显示，SUV_gluc与MR_Glu存在显著正相关，不论MR_Glu是通过Patlak分析(R2=0.46)还是双组织室模型(R2=0.47)计算得到。相比之下，未校正的SUV值与MR_Glu或SUV_gluc均无相关性(R2=0.004)。进一步分析发现，净流入率(k_i)和流入速率常数(K₁)在所有研究时间点均无显著变化，说明葡萄糖代谢的变化主要与磷酸化过程相关。

研究结论表明，[¹⁸F]FDG PET成像成功揭示了肝纤维化如何改变肝脏和大脑的葡萄糖代谢，强调了分子成像在未来评估肝脑代谢互动方面的潜力。特别重要的是，[¹⁸F]FDG摄取参数SUV_gluc与动力学建模得到的MR_Glu高度相关，支持其作为量化小鼠脑葡萄糖代谢的有效替代参数。

这项研究的讨论部分强调了几个关键点：首先，大脑葡萄糖代谢低下是轻度认知障碍和阿尔茨海默病转化的早期诊断标志物，在肝纤维化小鼠中观察到的这种变化可能解释了临床上肝纤维化与认知表现不佳之间的关联。其次，研究排除了CCl₄直接神经毒性的可能性，因为如果存在直接毒性作用，预计会看到葡萄糖代谢增加（如炎症反应），而不是观察到的减少。最重要的是，研究验证了SUV_gluc作为MR_Glu替代参数的可靠性，这为未来研究提供了更简便的方法学选择。

该研究的重要意义在于首次在肝纤维化动物模型中证实了肝脑轴代谢耦合的存在，并提供了无创评估这一过程的有效方法。这些发现不仅增进了我们对肝脑相互作用机制的理解，也为开发肝病相关认知障碍的早期诊断和监测策略提供了重要依据。同时，研究方法上的创新——验证SUV_gluc作为MR_Glu的可靠替代参数，为未来临床和临床前研究提供了更简便、实用的工具，有望推动肝脑轴研究的进一步深入开展。