靶向S1PR1分子影像与联合治疗策略克服HER2阳性胃癌耐药性的研究

本研究针对HER2阳性胃癌对靶向治疗易产生耐药的问题，探索了鞘氨醇-1-磷酸受体1(S1PR1)在耐药机制中的关键作用。研究人员通过分子影像、蛋白分析和体内实验证实S1PR1高表达与耐药相关，并发现S1PR1抑制剂fingolimod联合T-DXd可显著增强抗肿瘤效果，为临床耐药难题提供了新的解决方案。

　　

在胃癌治疗领域，人类表皮生长因子受体2(HER2)阳性肿瘤虽然已有靶向药物如曲妥珠单抗和抗体药物偶联物T-DXd(trastuzumab deruxtecan)获批应用，但耐药性问题始终困扰着临床治疗。研究表明，鞘氨醇-1-磷酸受体1(sphingosine-1-phosphate receptor 1, S1PR1)作为一种G蛋白偶联受体，不仅参与肿瘤信号转导，更与不良预后和治疗耐药密切相关。特别值得注意的是，S1PR1与HER2之间存在信号串扰，可能通过反式激活机制导致HER2酪氨酸磷酸化，从而放大下游致癌信号通路。这种机制可能是导致HER2靶向治疗失败的关键因素之一。

为了深入探究S1PR1在HER2靶向治疗耐药中的作用，并开发相应的解决策略，研究人员在《Nuclear Medicine and Biology》上发表了一项综合性研究。该研究通过多种实验方法证实了S1PR1表达与治疗反应之间的负相关关系，并探索了双重靶向HER2和S1PR1的治疗潜力。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：使用患者来源异种移植(PDX)模型和预临床肿瘤模型；通过蛋白质免疫印迹(Western blot)和免疫组织化学(IHC)分析蛋白表达；开发S1PR1靶向放射性示踪剂[¹⁸F]FS1P1和[¹¹C]CS1P1进行分子影像研究；利用小动物PET/CT成像和体外放射自显影技术；开展体内药效学研究评估联合治疗效果。

3.1. S1PR1蛋白水平在HER2阳性胃癌样本中的表达

研究人员首先在HER2阳性胃癌患者来源异种移植(PDX)样本中检测了S1PR1蛋白水平。Western blot和IHC结果显示，不同肿瘤样本中的S1PR1蛋白水平存在明显变异。使用S1PR1靶向成像探针[¹⁸F]-FS1P1进行的放射自显影实验进一步证实了S1PR1在肿瘤样本中的存在，且这种摄取可被过量S1PR1特异性拮抗剂NIBR-0213所阻断，表明[¹⁸F]-FS1P1与S1PR1的结合具有特异性。

3.2. 曲妥珠单抗治疗后肿瘤中的S1PR1蛋白水平

研究人员比较了NCIN87 HER2阳性胃癌肿瘤中对HER2靶向曲妥珠单抗治疗有反应与耐药肿瘤中的S1PR1蛋白水平。发现与未治疗对照组相比，曲妥珠单抗应答者的S1PR1蛋白水平降低了三分之一，部分应答者的S1PR1水平略低于对照肿瘤，但趋势不显著。IHC和[¹⁸F]-FS1P1放射自显影结果一致证实，对曲妥珠单抗治疗有反应的肿瘤中S1PR1蛋白水平较低。

3.3. [¹⁸F]-FS1P1在T-DXd治疗的HER2+/S1PR1+肿瘤中的摄取

为了建立更适合的研究模型，研究人员将SKHEP1细胞用携带人HER2的慢病毒转导，建立了稳定表达HER2的细胞系(SKHEP1-hHER2)，该细胞系比NCIN87胃癌细胞表达更高水平的S1PR1。体内分布研究表明，SKHEP1-hHER2肿瘤中的[¹⁸F]FS1P1肿瘤与肌肉比值高于NCIN87肿瘤或患者来源异种移植模型。对T-DXd治疗的肿瘤进行分析发现，经T-DXd治疗的肿瘤中S1PR1蛋白水平相比对照组降低了2倍，Western blot和[¹⁸F]FS1P1 PET成像均显示应答者肿瘤中S1PR1水平较低。

3.4. T-DXd联合Fingolimod双重靶向HER2和S1PR1

基于S1PR1蛋白水平与治疗反应负相关的结果，研究人员探索了双重靶向HER2和S1PR1的治疗策略。使用S1P类似物fingolimod(芬戈莫德，临床用于多发性硬化症治疗)与T-DXd联合治疗。实验结果显示，单独使用fingolimod仅引起肿瘤体积轻微增加，而T-DXd单独使用或与fingolimod联合使用均显示出肿瘤生长抑制效果。重要的是，T-DXd与fingolimod联合治疗的疗效显著优于单用T-DXd。Western blot分析显示，联合治疗组肿瘤中HER2和S1PR1的耗竭程度高于单用T-DXd组。

研究结论与讨论部分强调，这项工作揭示了S1PR1表达与HER2靶向治疗耐药之间的 previously underappreciated 联系。研究表明，S1PR1靶向分子影像可用于评估治疗反应，而S1PR1的药理抑制能够增强T-DXd在HER2+/S1PR1+肿瘤中的抗肿瘤活性。这些发现具有重要的临床意义：首先，S1PR1可能作为预测HER2靶向治疗反应的生物标志物；其次，[¹⁸F]FS1P1 PET成像技术有潜力用于患者分层和治疗反应监测；最后，双重靶向HER2和S1PR1的策略可能改善HER2阳性胃癌患者的治疗效果。

值得注意的是，fingolimod作为已获批临床使用的药物，其安全性特征已知，这为将其与T-DXd联合应用的临床转化提供了有利条件。然而，研究也存在一定局限性，如使用免疫缺陷小鼠和工程化肿瘤模型，需要进一步验证才能确认其转化潜力。此外，T-DXd不结合鼠源HER2的特性限制了在非肿瘤组织中评估脱靶积累和毒性的能力。

总体而言，这项研究为改善HER2表达胃癌患者的治疗结果提供了新的思路和方法，通过理性联合治疗策略，有望克服当前临床面临的耐药挑战。未来研究需要优化S1PR1靶向放射性示踪剂的应用，验证HER2/S1PR1联合治疗的安全性有效性，并探索这一策略在HER2低表达或超低表达模型中的应用潜力。