基于[67Cu]Cu-rhPSMA-10.1/[68Ga]Ga-rhPSMA-10.1的胶质母细胞瘤靶向放射核素治疗剂量学研究与药代动力学评估

本研究针对治疗抵抗性胶质母细胞瘤(GBM)缺乏有效治疗手段的问题，开发了新型靶向PSMA的放射性诊疗探针[67Cu]Cu-rhPSMA-10.1和[68Ga]Ga-rhPSMA-10.1。研究人员通过PET/SPECT-MRI多模态成像技术在原位GBM小鼠模型中证实了肿瘤特异性摄取，利用[68Ga]Ga-rhPSMA-10.1 PET数据成功预测了[67Cu]Cu-rhPSMA-10.1的治疗剂量(31.1 mGy/MBq)，并通过SPECT验证了剂量准确性(29.1 mGy/MBq)。该研究首次实现了基于医院回旋加速器生产的67Cu的诊疗一体化策略，为PSMA阳性GBM的精准个体化治疗提供了重要依据。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的原发性脑肿瘤，长期以来面临着治疗选择有限、预后极差的临床困境。尽管外科手术、放疗和化疗等多模式治疗手段不断进步，患者中位生存期仍不足15个月。这种治疗抵抗性很大程度上源于血脑屏障(BBB)的存在和肿瘤的异质性，使得传统药物难以有效抵达肿瘤部位。近年来，靶向放射核素治疗(TRT)在精准医疗领域展现出巨大潜力，特别是前列腺特异性膜抗原(PSMA)靶向药物如[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617在转移性去势抵抗性前列腺癌中的成功应用，为其他PSMA阳性肿瘤的治疗提供了新思路。

令人惊讶的是，研究发现GBM肿瘤血管系统同样表达PSMA，这为将PSMA靶向治疗拓展到脑肿瘤领域提供了理论依据。然而，实现有效TRT的关键在于精确的肿瘤和器官剂量学，这需要基于分子影像获得的准确时间-活性曲线(TACs)。传统治疗多采用标准给药活度，缺乏个体化剂量优化，可能导致治疗效果不佳或毒性增加。

理想的诊疗配对应使用同一元素的同位素进行诊断成像和治疗，以避免代谢差异导致的剂量估算偏差。铜-67(⁶⁷Cu)作为一种极具前景的治疗核素，不仅具有适合治疗的β-射线能量和半衰期，更重要的是能够在标准医用回旋加速器中生产，摆脱了对商业核素供应商的依赖。与诊断核素铜-64(⁶⁴Cu)配对形成完美的诊疗组合。

在这项发表于《Nuclear Medicine and Biology》的研究中，Thomas Kolle Ekaney等研究人员系统评估了[⁶⁷Cu]Cu-rhPSMA-10.1和[⁶⁸Ga]Ga-rhPSMA-10.1在原位GBM小鼠模型中的应用价值。研究团队来自挪威大学医院PET影像中心，他们通过整合PET/SPECT-MRI多模态成像技术，深入探究了这两种新型放射性药物的药代动力学特征和剂量学参数。

研究采用的主要技术方法包括：使用小中型生物医学回旋加速器生产⁶⁷Cu；通过固体相萃取和色谱纯化技术制备高放射化学纯度的[⁶⁷Cu]Cu-rhPSMA-10.1和[⁶⁸Ga]Ga-rhPSMA-10.1；在GL261-luc2 GBM原位小鼠模型中进行1小时PET和长达72小时SPECT成像；采用药代动力学建模分析肿瘤摄取和全身生物分布；使用IDAC-dose 2.1和Imalytics进行基于球体和体素的吸收剂量计算；通过免疫组化(IHC)验证人GBM组织中PSMA和CD31的表达。

3.1. 放射化学与体外稳定性

研究人员成功合成了三种放射性示踪剂，均具有高放射化学纯度和产率。[⁶⁴Cu]Cu-rhPSMA-10.1在室温下稳定性良好，但在人血浆中会逐渐生物转化为极性更强的放射性代谢物，22小时后仅24%的原始示踪剂保持完整。

3.2. 脑肿瘤动物的PET研究

PET成像显示[⁶⁸Ga]Ga-rhPSMA-10.1在肿瘤中的摄取显著高于健康脑组织(SUVR 1.9±0.5)。药代动力学建模揭示肿瘤区域具有更高的灌注率(K1=0.3±0.07 mL/cm³/min)和分布容积(Vt=0.26±0.05 mL/cm³)。基于[⁶⁸Ga]Ga-rhPSMA-10.1 PET数据预测的[⁶⁷Cu]Cu-rhPSMA-10.1肿瘤剂量最高可达31.1 mGy/MBq。

3.3. 多时间点SPECT MR成像

SPECT/MRI清晰显示了[⁶⁷Cu]Cu-rhPSMA-10.1的全身分布情况。肿瘤摄取在注射后48小时内持续增加，峰值达到0.2±0.09%ID。肝脏、肾脏和膀胱的高摄取表明该药物通过肾和肝双途径清除。

3.4. 全身和肿瘤剂量学

预测性肿瘤剂量学基于[⁶⁸Ga]Ga-rhPSMA-10.1 PET数据，采用两种不同方法计算得出相近的剂量估算值。SPECT验证显示肿瘤吸收剂量为29.1 mGy/MBq，与预测值高度吻合。全身器官剂量学显示肺、膀胱、肾脏、胃壁、肝脏和小肠接收了最高剂量。

3.5. 体外验证

人GBM组织的免疫组化分析显示PSMA和CD31(血管内皮标志物)共定位於肿瘤血管系统中，证实了PSMA在GBM血管内皮上的表达，为影像学发现提供了组织学依据。

研究结论表明，[⁶⁷Cu]Cu-rhPSMA-10.1作为PSMA表达GBM的靶向放射核素治疗药物具有显著的转化潜力。通过[⁶⁸Ga]Ga-rhPSMA-10.1进行的预测性PET剂量学与SPECT成像验证结果高度一致，表明这种预测方法具有可靠性。更重要的是，研究证实了PSMA在人GBM血管系统中的表达，强化了其临床相关性。

这些发现突出了整合回旋加速器生产的⁶⁷Cu基于诊疗策略治疗GBM的可行性，实现了个性化、影像引导的剂量学优化，为未来的临床前疗效研究和潜在临床转化铺平了道路。尽管目前骨髓剂量限制了给药活度，但该研究为开发新型PSMA靶向治疗药物提供了重要概念验证，特别是在血脑屏障穿透和肿瘤选择性积累方面展现了独特优势。

研究的创新性在于首次系统评估了⁶⁷Cu/⁶⁸Ga-rhPSMA-10.1配对在GBM治疗中的应用价值，建立了从核素生产、药物合成、影像评估到剂量计算的完整技术体系。这不仅为GBM治疗提供了新方向，也为其他PSMA阳性肿瘤的诊疗一体化研究提供了重要参考。随着新型螯合剂的开发和剂量学方法的优化，这种基于医院回旋加速器生产的治疗核素的策略有望在未来精准医疗中发挥重要作用。