MEK抑制剂Cobimetinib联合[177Lu]Lu-rhPSMA-10.1治疗前列腺癌的协同效应临床前研究

为解决转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)治疗响应不足及肿瘤异质性难题，研究人员开展MEK抑制剂Cobimetinib与新型放射性配体[177Lu]Lu-rhPSMA-10.1的联合治疗研究。临床前实验表明该组合通过协同作用显著抑制肿瘤生长并延长生存期，且未发现明显毒性，为前列腺癌的精准放疗联合靶向治疗提供了新策略。

　　

前列腺癌是全球男性常见的恶性肿瘤，其中转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）的治疗尤为棘手。尽管靶向前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen, PSMA）的放射性配体治疗（radiopharmaceutical therapy, RPT）如[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617已显示出临床获益，但约三分之一患者对该治疗不响应，且多数患者疾病稳定期较短。此外，肿瘤PSMA表达的异质性以及辐射对正常器官（尤其是肾脏）的潜在毒性限制了治疗效果。因此，开发新一代放射性药物并与其它作用机制的药物联用，以增强抗肿瘤活性、克服耐药性并减少毒副作用，成为当前研究的重要方向。

在此背景下，Blue Earth Diagnostics Ltd.的研究团队开展了一项临床前研究，探索新型放射性杂交配体[¹⁷⁷Lu]Lu-rhPSMA-10.1与多种抗癌药物的协同组合效果。该研究通过体外筛选和体内验证，发现MEK（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase）抑制剂Cobimetinib与[¹⁷⁷Lu]Lu-rhPSMA-10.1联合应用具有显著的协同抗肿瘤效应，为前列腺癌的联合治疗提供了新思路。相关研究成果发表在《Nuclear Medicine and Biology》上。

为开展本研究，作者主要应用了以下关键技术方法：

1. 1.

   采用克隆形成生存实验（clonogenic survival assay）对177种抗癌药物（包括166种FDA批准药物和11种假设合理药物）进行体外筛选，使用22Rv1前列腺癌细胞系（具有中度异质性PSMA表达）；

2. 2.

   通过零相互作用效力（ZIP）模型和多维协同组合（MuSyC）平台分析药物协同效应；

3. 3.

   建立22Rv1异种移植小鼠模型，进行体内疗效评估，包括肿瘤体积测量、生存分析和毒性观察。

3.1. In vitro screen

通过初步筛选，研究人员发现Cobimetinib（一种MEK抑制剂）与[¹⁷⁷Lu]Lu-rhPSMA-10.1联合使用时，log₁₀ IC₅₀偏移达1.7525，显示出显著协同效应。随后的聚焦筛选进一步证实，在不同浓度配比下，该组合均能有效抑制细胞生存。ZIP分析显示协同评分为13%（95% CI: ±2.2），MuSyC分析表明两种药物在联合使用时效力均增强（Cobimetinib的log α=4.1，[¹⁷⁷Lu]Lu-rhPSMA-10.1的log α=3.2），证实了其协同作用机制。

3.2. Antitumor efficacy of combination of cobimetinib and [¹⁷⁷Lu]Lu-rhPSMA-10.1 in prostate cancer xenografts

在22Rv1异种移植模型中，联合治疗显著抑制了肿瘤生长。与未治疗对照组相比，联合治疗从第13天到第30天显著抑制肿瘤生长（p<0.01）；与单用[¹⁷⁷Lu]Lu-rhPSMA-10.1相比，从第17天到第30天也显示出显著差异（p<0.001）。联合治疗组的中位生存期达49天，显著长于未治疗对照组（23天，p=0.001）和[¹⁷⁷Lu]Lu-rhPSMA-10.1单药组（36天，p=0.002）。此外，未观察到联合治疗带来的重大化合物相关毒性。

研究结论与讨论部分强调，[¹⁷⁷Lu]Lu-rhPSMA-10.1作为新一代PSMA靶向RPT，具有优化的治疗特性，能够最大化肿瘤吸收剂量同时减少肾脏摄取。Cobimetinib作为MEK抑制剂，通过抑制RAF-MEK-ERK信号通路，可能干扰DNA损伤修复通路，从而放射增敏癌细胞。本研究首次发现二者联合在前列腺癌临床前模型中具有协同抗肿瘤效果，且安全性良好。这一发现支持进一步开展临床试验，评估该组合在mCRPC患者中的疗效和安全性。此外，该研究也为探索其它合理药物组合以增强PSMA靶向治疗的效果提供了范例。

综上所述，Cobimetinib与[¹⁷⁷Lu]Lu-rhPSMA-10.1的联合使用代表了一种有前景的前列腺癌治疗新策略，不仅有望改善患者生存，还为克服肿瘤异质性和治疗抵抗提供了新方向。