综述：α粒子的放射生物学效应及靶向α粒子疗法的科学基础

本综述系统阐述了α粒子在靶向治疗（TAT）中的放射生物学机制，涵盖其对DNA损伤（如双链断裂DSBs）、免疫原性细胞死亡（ICD）、旁效应（bystander effect）及染色体不稳定的影响，为基于α发射体（如22?Ac、223Ra）的放射性药物研发提供关键理论支撑。

　　

Effect of alpha particles on DNA

α粒子在组织中穿行距离为50至90微米，其高电离密度（比β粒子高100至1000倍）导致DNA发生严重双链断裂（DSBs）。这些断裂不仅源于自由基反应，还由酶促反应将碱基损伤、糖损伤或交联转化为链断裂。α粒子辐射迅速引发细胞转录反应，并扩散至周边细胞，进而影响细胞周期调控。

Immune responses to alpha particle

高线性能量转移（LET）的α辐射源（如223Ra、22?Ac）可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）激活适应性免疫反应。DAMPs被免疫细胞识别后触发炎症反应，促进树突状细胞成熟和T细胞激活，从而增强抗肿瘤免疫。

Alpha particle-cell membrane interaction

α辐射直接或间接损伤细胞膜结构，改变其通透性、完整性和流动性，并干扰信号通路转导。粒子穿透膜结构后，与胞内分子相互作用，产生活性氧和氮物种（ROS/RNS），进一步破坏细胞稳态。

Alpha radiation-induced bystander effects

旁效应指受辐照细胞产生的信号影响未辐照细胞，导致染色体不稳定、端粒异常、细胞死亡和微核形成。关键信号分子包括转化生长因子β（TGF-β）、白细胞介素、ROS和肿瘤坏死因子α（TNF-α）。例如，正常人成纤维细胞受α辐射后，旁效应细胞显示端粒关联蛋白异常和染色体融合。

The importance of targeting in alpha therapy

靶向α粒子疗法（TAT）通过将α发射体（如211At、212Pb）与抗体、肽段或纳米抗体结合，特异性靶向癌细胞过表达受体，提升治疗精准度。目前已临床应用的核素包括223RaCl?，而22?Ac、22?Th等因半衰期和衰变链特性成为研究热点。

Future directions and challenges

α发射体的生产、纯化和供应仍是主要挑战。22?Ac需通过钍-229发生器或加速器生产，成本高昂且产能有限。此外，正常组织毒性需通过优化靶向策略和剂量控制加以解决。未来需开发新型靶向分子并探索联合免疫疗法。

Conclusion

靶向α疗法在耐药肿瘤治疗中展现显著优势，其高效性和可控副作用使其成为癌症治疗的重要策略。深入理解α粒子的分子机制将推动更安全的放射性药物开发。