靶向α疗法[225Ac]Ac-PSMA-617的临床前评估及其与[177Lu]Lu-PSMA-617联合治疗前列腺癌的体内效应比较

本研究针对晚期前列腺癌治疗中单一核素疗法的局限性，开展了[225Ac]Ac-PSMA-617靶向α疗法（TAT）与[177Lu]Lu-PSMA-617β疗法联合应用的系统性临床前研究。通过体外细胞实验和体内裸鼠模型证实，双核素"鸡尾酒"疗法可显著增强抗肿瘤效果，提高生存率并降低副作用，为晚期前列腺癌的精准放疗策略提供了重要实验依据。

　　

前列腺癌是全球男性第二高发的恶性肿瘤，晚期患者面临治疗选择有限、易产生耐药性的严峻挑战。传统放疗手段存在对周围健康组织损伤大、治疗效果受限等问题。近年来，靶向放射性核素治疗展现出巨大潜力，尤其是针对前列腺特异性膜抗原(PSMA)的靶向疗法成为研究热点。尽管β核素镥-177([¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617)已显示临床效益，但约30%患者无响应，且其辐射特性限制了治疗效果。靶向α疗法(TAT)采用锕-225([²²⁵Ac]Ac-PSMA-617)等α粒子发射体，具有线性能量转移(LET)高、组织穿透距离短等优势，能更有效诱导DNA双链断裂(DSB)，但对新型放射性药物的临床前评估仍需完善。

为解决这些问题，乌拉圭分子影像学中心的研究团队在《Nuclear Medicine and Biology》发表了系统性研究，评估了[²²⁵Ac]Ac-PSMA-617的临床前特性及其与[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617联合治疗的协同效应。

研究采用的主要技术方法包括：体外细胞实验使用LNCaP(PSMA+)和PC3(PSMA-)人前列腺癌细胞系；通过放射性标记技术制备[²²⁵Ac]Ac-PSMA-617和[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617；采用抗增殖实验(SRB法)、细胞活力检测(MTT法)、结合实验和克隆形成实验等体外评价方法；建立裸鼠LNCaP异种移植模型进行体内研究；利用[¹⁸F]F-AlF-PSMA-11 PET-CT成像监测肿瘤进展。

3.1. 放射性标记

[²²⁵Ac]Ac-PSMA-617标记后2小时放射化学纯度达(97.7±1.0)%，24小时后为(96.2±1.1)%；[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617标记后0.5小时纯度为(99.3±0.6)%，48小时后为(98.0±0.5)%。

3.2. 体外实验

3.2.1. 细胞系中PSMA表达

通过[¹⁸F]F-AlF-PSMA-11摄取实验证实LNCaP细胞具有高PSMA表达，而PC3细胞几乎不表达PSMA。

3.2.2. 抗增殖效应

[²²⁵Ac]Ac-PSMA-617对LNCaP细胞显示剂量依赖性增殖抑制，IC₅₀为0.14 KBq/mL；而对PC3细胞的IC₅₀为15.5 KBq/mL，高出两个数量级。[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617对LNCaP的IC₅₀为44 KBq/mL，比锕-225高300多倍。

3.2.3. 结合实验

点印迹放射自显影显示[²²⁵Ac]Ac-PSMA-617与LNCaP细胞呈剂量依赖性结合，KD为0.12 nmol；与PC3细胞结合微弱，KD为52 nmol。

3.2.4. [²²⁵Ac]Ac-PSMA-617的细胞毒效应

MTT实验显示[²²⁵Ac]Ac-PSMA-617对LNCaP细胞的LD₅₀为0.045 KBq/mL，对PC3细胞为9.08 KBq/mL。加入未标记PSMA-617肽可显著阻断细胞毒效应。

3.2.5. [²²⁵Ac]Ac-PSMA-617处理后的克隆形成存活效应

克隆形成实验表明，1 KBq/mL和10 KBq/mL[²²⁵Ac]Ac-PSMA-617处理显著降低LNCaP细胞克隆存活率，而对PC3细胞影响较小。

3.3. 体内实验

在裸鼠LNCaP异种移植模型中，四组治疗(对照组、[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617单药、[²²⁵Ac]Ac-PSMA-617单药、联合治疗)结果显示：联合治疗组在生存率、肿瘤消退和检测不到肿瘤方面表现最佳。第8周时，联合治疗组肿瘤检测率仅60%，而单药治疗组为78-100%；生存率联合治疗组达90%，显著高于单药治疗组(33-50%)。

研究结论表明，[²²⁵Ac]Ac-PSMA-617对PSMA阳性前列腺癌细胞具有特异性的长期抗增殖、细胞毒和克隆抑制效应。体内实验证实，[²²⁵Ac]Ac-PSMA-617与[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617的联合治疗策略能显著提高治疗效果，减少肿瘤体积，提高生存率，并降低副作用风险。

这项研究的重要意义在于为晚期前列腺癌的治疗提供了新的联合治疗方案实验证据，证明了α和β核素联合治疗的协同效应。研究建立的全面临床前评价体系为未来放射性药物的开发提供了重要参考，特别是为[²²⁵Ac]Ac-PSMA-617的临床应用奠定了坚实基础。这种"鸡尾酒"式联合疗法有望改善患者管理，延缓疾病进展，为前列腺癌精准治疗开辟了新途径。