Irisin/BDNF通路功能障碍介导神经性厌食病理生理机制：从肌肉-脑对话到治疗新靶点

本研究针对神经性厌食（AN）患者过度运动与认知障碍的恶性循环，揭示了PGC-1α-FNDC5/Irisin-BDNF通路在疾病发生中的关键作用。通过临床队列与ABA大鼠模型的多时间点分析，发现Irisin可作为疾病严重程度的生物标志物，而BDNF信号持久性损伤可能是认知功能无法完全恢复的原因。该研究为AN的靶向治疗提供了新方向。

　　

神经性厌食症（Anorexia Nervosa, AN）作为一种致死率最高的精神疾病，其典型特征包括自我饥饿、对增重的极端恐惧以及扭曲的体像认知。尤其令人困惑的是，患者往往从强迫性运动中获得病态奖赏感，这种高强度运动与营养不良形成恶性循环，加剧病情恶化。尽管临床观察早已发现运动成瘾现象，但驱动这种异常行为的神经生物学机制至今不明，导致缺乏有效治疗手段。

近年来研究发现，运动诱导产生的肌肉因子Irisin可能通过调节脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor, BDNF）表达，在运动获益中发挥关键作用。然而在AN这种病理状态下，过度运动与极度营养不良的结合是否会导致Irisin/BDNF通路功能紊乱，进而维持疾病状态？这个科学问题引起了意大利米兰大学研究团队的关注。他们在《Pharmacological Research》发表了突破性研究成果，通过整合临床队列分析与动物模型验证，首次系统揭示了Irisin/BDNF通路在AN病理生理中的阶段依赖性调控机制。

研究团队采用多维度技术方法：对50名AN患者和27名健康对照进行为期12个月的追踪，采集临床量表（EED-19问卷、EDI-3、SCL-90）和血液样本；建立活动性厌食（activity-based anorexia, ABA）大鼠模型，通过自愿跑轮运动结合限食（每日2小时进食）模拟AN核心特征；运用ELISA检测血浆Irisin和BDNF水平；通过实时荧光定量PCR和Western blot分析骨骼肌（比目鱼肌）和海马组织中关键分子表达；采用行为学监测系统记录运动模式变化。

研究结果首先在临床层面获得重要发现：

患者表现为强迫性运动模式且Irisin/BDNF平衡破坏

AN患者EED-19问卷中强迫运动、体型关注分量表评分显著升高，而健康运动意识分量表无变化，证实其运动行为具有病态强迫特性。更关键的是，在疾病急性期（T0），患者血浆Irisin水平异常升高而BDNF水平显著降低，BDNF/Irisin比值急剧下降。随访12个月后（T1），体重恢复者Irisin水平恢复正常，但未恢复者仍保持高水平；而BDNF低下状态在两组中均持续存在，提示BDNF信号损伤可能是持久性的。

动物模型验证运动 predisposition 对疾病严重程度的影响

在ABA大鼠模型中，研究人员创新性地建立了运动 predisposition 排名（Exercise Predisposition Ranking, EPR）系统，将大鼠分为高、中、低运动倾向三组。发现高运动倾向大鼠更早出现AN表型，运动量增加更显著，且长序列运动次数更多，证明先天运动倾向是疾病严重程度的影响因素。

分子机制揭示阶段特异性通路调控

在疾病诱导期（P40），ABA大鼠血浆Irisin水平迅速升高，海马区BDNF转录（包括total Bdnf、exon IV和exon VI）和翻译（mBDNF蛋白）均上调，同时即早基因激活评分升高，表明神经活动增强。到急性期（P42），骨骼肌出现代谢重编程：Glut4、Cpt1β、Myoglobin和Pgc-1α基因表达上调，脂肪酸氧化增强；但海马区Irisin受体（整合素αV/β5-Hsp90α复合物）表达下调，BDNF蛋白表达与TrkB信号转导反而受到抑制。体重恢复后（P49），肌肉代谢指标恢复正常，但海马BDNF系统持续低下，提示持久性损伤。

相关性分析揭示肌肉-脑轴对话机制

Pearson相关矩阵显示，在疾病诱导期，血浆Irisin水平与海马BDNF各转录本、mBDNF蛋白及激活评分均呈正相关；到急性期，这种相关性消失；恢复期仅与部分指标保持相关。表明Irisin-BDNF通路的耦合关系随疾病进展发生动态变化。

研究结论与讨论部分指出，这项工作首次描绘了Irisin/BDNF通路在AN中的阶段依赖性调控图谱：疾病早期，过度运动诱导Irisin急剧升高，可能通过激活海马BDNF系统强化运动-饥饿的错误关联学习；急性期则出现通路解耦，受体下调导致BDNF信号转导障碍；恢复期虽外周指标正常化，但中枢BDNF系统持续低下，这可能解释为何体重恢复后认知功能仍难以完全改善。

该研究的重大意义在于：一是确立了Irisin作为AN严重程度和预后判断的潜在生物标志物；二是揭示了肌肉-脑轴对话在AN病理中的核心作用，为理解疾病持续性提供了新视角；三是提出了靶向Irisin/BDNF通路的新型治疗策略，如使用抗Irisin抗体阻断病理信号，可能为AN治疗带来突破。未来研究需进一步验证该通路的因果关系，并探索其在其他脑区（如前额皮层、下丘脑）的作用，为全面干预AN提供科学依据。