综述：强迫症的基因治疗：基础研究与临床前景

本综述系统探讨了基因治疗在强迫症（OCD）领域的最新进展。文章指出OCD作为一种常规治疗（如SSRIs和CBT）应答不佳的精神疾病，其遗传基础通过GWAS研究逐步明确。重点分析了BDNF、OXTR、SLITRK5等关键靶点，并讨论了基于动物模型（如基因敲除鼠）的治疗潜力，同时强调了脑内基因递送技术、脱靶效应等挑战及伦理考量。

　　

背景

强迫症（Obsessive-Compulsive Disorder, OCD）是一种患病率达1–2%的慢性精神疾病，以侵入性思维（强迫观念）和重复行为（强迫动作）为特征，常共病其他精神障碍。尽管现有治疗如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和认知行为疗法（CBT）能部分缓解症状，但约40–60%患者仍存在治疗抵抗，这推动了对基因治疗等替代方案的探索。

当前OCD治疗概述

CBT被公认为OCD的一线心理治疗，其缓解率约35–54%，而SSRIs虽广泛使用，但应答率有限。治疗抵抗现象凸显了现有方法的局限性，促使研究者转向靶向遗传机制的干预策略。

基因治疗解释

基因治疗旨在通过修正或替换缺陷基因，从基因组层面调控疾病机制。其方式包括基因替换、基因添加和基因编辑，主要依赖病毒载体（如腺相关病毒）将功能基因递送至特定脑区。近年来，立体定向神经外科技术的进步为脑内精准递送基因治疗剂提供了可能，减少了传统开颅手术的创伤。

基因治疗靶点与机制

全基因组关联研究（GWAS）已识别多个与OCD相关的基因位点。其中，脑源性神经营养因子（Brain Derived Neurotrophic Factor, BDNF）参与神经可塑性和突触功能调节；催产素受体（oxytocin receptor, OXTR）涉及社交行为和焦虑调控；SLITRK5与SLC6A4（5-羟色胺转运体基因）则影响神经递质平衡。此外，SHANK3和IMOOD等基因也在动物模型中显示出与 compulsive 行为的关联。例如，SLITRK5基因敲除小鼠（knockout mice）表现出类似OCD的过度理毛行为，为靶点验证提供了模型基础。

挑战与伦理考量

技术挑战包括安全递送基因至脑组织、控制基因表达水平以避免过度或不足、以及最小化脱靶效应。伦理问题则聚焦于精神疾病的多因素性（需综合治疗）、患者知情同意（尤其针对缺乏病识感的个体），以及基因编辑的长期后果。

结论

基因治疗用于OCD仍处于早期研究阶段，但遗传靶点的发现和动物模型的建立为未来干预奠定了基础。尽管存在技术与伦理障碍，基因工程技术的进步为开发精准治疗策略提供了希望。进一步研究对于实现基因治疗在OCD及相关精神疾病中的潜力至关重要。

作者贡献与声明

Atefeh Bamarinejad 提出研究概念并主导撰写，Marzieh Shokoohi 与 Fatemeh Bamarinejad 共同完成文献综述与稿件撰写。所有作者参与修订并批准最终版本。研究未获得资金支持，且作者声明无利益冲突。