NDGA（去甲二氢愈创木酸）作为新型抗生物膜剂对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和白色念珠菌的双重抗菌机制与体内疗效研究

本研究深入探讨了植物源性多酚化合物NDGA（Nordihydroguaiaretic acid）对耐药菌株（如MRSA）和真菌（白色念珠菌）的强效抗菌及抗生物膜活性。通过转录组学与深度学习分子对接分析，揭示了其通过调控精氨酸生物合成（MRSA）和麦角固醇代谢（C. albicans）等多靶点作用机制。体内实验证实NDGA显著提高感染模型存活率并展现良好生物安全性，支持其作为下一代抗感染药物的开发潜力。

　　

章节亮点

试剂制备

NDGA（化学式：C₁₈H₂₂O₄，分子量：302.36，药物纯度99.91%，CAS编号500-38-9）购自TargetMol Chemicals公司。实验所用金黄色葡萄球菌MSSA（ATCC 29213）和USA300（ATCC 1717）菌株源自美国模式培养物集存库（ATCC），白色念珠菌SC5314及其他微生物菌株由中国药科大学杨明华教授惠赠。所有化学试剂均达到分析级标准。

NDGA对标准株及耐药临床菌株展现出强效抗菌活性

通过肉汤稀释法（MIC测定）评估NDGA对革兰阳性菌与革兰阴性菌的抗菌活性（结果详见表1）。NDGA对革兰阳性菌具有选择性抗菌作用，对三种金黄色葡萄球菌菌株（ATCC 25923、ATCC 29213和USA300）的MIC值介于16–32 μg/ml，对蜡样芽孢杆菌（ATCC 14579）的MIC值为32 μg/ml。值得注意的是，NDGA对李斯特菌（ATCC 19115）也表现出中等活性（MIC=64 μg/ml），但对测试的革兰阴性菌（如大肠杆菌ATCC 25922和铜绿假单胞菌ATCC 27853）活性较弱（MIC≥256 μg/ml），表明其抗菌谱具有特异性。

讨论

本研究通过体内外实验与机制探索相结合的方式，全面评估了NDGA对多重耐药细菌和真菌病原体的抗菌效力（机制总结见图8）。结果表明，NDGA对MRSA和唑类耐药白色念珠菌均表现出强劲抗感染活性，能有效清除浮游菌并破坏成熟生物膜——这两者是慢性和耐药感染中的关键因素。这种多层面作用机制，加上良好的体内药效与生物安全性，使NDGA成为应对当前耐药性危机的极具前景的先导化合物。

结论

总体而言，我们的研究结果确立了NDGA作为一种潜力巨大的多功能抗感染剂，具有强大的抗菌活性、显著的生物膜破坏能力以及低耐药诱导性。其独特的抗菌、抗真菌和宿主免疫调节多重效应，使NDGA成为进一步开发的宝贵候选化合物，特别适用于管理日益严重的耐药性时代中与生物膜相关及多种微生物混合感染。

缩写词

AUC：药时曲线下面积；AUC_0-t：从零时至最后可量化时间点的药时曲线下面积；AUC_0-inf：从零时至无穷远的药时曲线下面积；AMR：抗菌药耐药性（Antimicrobial resistance）；BQL：低于定量限；C₀：零时浓度，药时曲线在零时的截距；CETSA：细胞热转移实验；Cl：血浆清除率；CFUs：菌落形成单位；Cipro：环丙沙星；FICI：部分抑制浓度指数（Fractional Inhibitory Concentration Index）；Flu：氟康唑；HMBC：异核多键相关谱（Heteronuclear Multiple Bond Correlation）；HSQC：异核单量子相干谱（Heteronuclear Single Quantum Coherence）；IC₅₀：半抑制浓度；MBC：最小杀菌浓度（Minimum Bactericidal Concentration）；MFC：最小真菌浓度（Minimum Fungicidal Concentration）；MIC：最小抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration）；MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus）；MSSA：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus）；NDGA：去甲二氢愈创木酸（Nordihydroguaiaretic acid）；PBS：磷酸盐缓冲液（Phosphate Buffered Saline）；PD：药效学（Pharmacodynamics）；PK：药代动力学（Pharmacokinetics）；ROS：活性氧物种（Reactive Oxygen Species）；T_1/2：半衰期；Vd：表观分布容积；VAN：万古霉素。