基于多组学整合策略的药物重定位在阿尔茨海默病治疗中的创新研究

本刊推荐：为应对阿尔茨海默病(AD)治疗药物匮乏的挑战，研究人员采用转录组与蛋白质组整合分析策略，结合RGES和C-Map算法筛选潜在治疗化合物。研究发现TNP-470和Terreic acid可通过调控神经活性配体-受体相互作用、TNF信号通路等机制显著改善神经元存活并抑制神经炎症，为AD药物开发提供了新思路。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)已成为严峻的公共卫生挑战。这种隐匿起病、渐进性发展的神经系统退行性疾病，不仅导致患者出现记忆障碍、失语、失用等全面性痴呆表现，更给患者家庭和社会带来沉重的经济负担。令人担忧的是，目前临床常用药物如多奈哌齐(donepezil)、美金刚(memantine)等仅能缓解症状，无法阻止疾病进展，且缺乏高质量循证医学证据支持。传统药物研发模式又面临周期长、成本高、失败率高的困境，这使得开发新型高效治疗药物迫在眉睫。

在这一背景下，药物重定位(drug repurposing)策略凭借其风险低、开发周期短、投资少等优势，为AD治疗药物开发提供了新思路。特别是随着多组学技术的快速发展，整合转录组、蛋白质组等多元数据成为发现药物新适应症的重要途径。发表于《Precision Medication》的研究论文"Integrative multi-omics approach for drug repositioning in Alzheimer's disease"正是基于这一思路，由Jinna Yang、Kaimin Guo、Xiaxia Ren等研究人员开展的系统性研究。

该研究主要采用了多组学数据整合分析技术、基于LINCS数据库的药物扰动基因表达谱筛选技术(RGES和C-Map算法)、网络药理学分析方法，以及体外细胞模型验证技术。研究人员利用来自ROSMAP和Banner Sun Health Research Institute的328例背外侧前额叶皮层(DLPFC)样本的转录组数据和310例样本的蛋白质组数据，通过生物信息学方法筛选差异表达基因(DEGs)和差异表达蛋白(DEPs)，并结合LINCS数据库中的小分子化合物扰动数据进行系统分析。

研究结果方面，首先在差异表达分析中发现，从AD患者DLPFC样本中鉴定出204个差异表达基因(117个上调，87个下调)和94个差异表达蛋白(70个上调，24个下调)。通过RGES分析和C-Map计算，分别获得688个和7166个候选化合物，经交叉比对得到227个重叠化合物。

在候选药物筛选中，研究人员通过血脑屏障(BBB)渗透性预测和结构相似性分析，从104个BBB渗透性良好的化合物中最终选定TNP-470和Terreic acid进行深入研究。值得注意的是，84个化合物(80.77%)已有AD相关研究报道，验证了计算方法的准确性，而TNP-470和Terreic acid属于此前未被报道的19.23%。

网络药理学分析显示，TNP-470与AD存在40个共同靶点，这些靶点显著富集于神经活性配体-受体相互作用、TNF信号通路、AD相关通路等32条通路。GO分析表明TNP-470主要参与蛋白水解、G蛋白偶联受体信号通路等生物过程。Terreic acid则与AD有31个共同靶点，富集于钙信号通路、cAMP信号通路等21条通路，主要涉及记忆、突触传递等生物过程。

网络邻近性分析进一步证实了两种药物与AD的显著关联，TNP-470和Terreic acid的z-score值分别为-8.51和-8.09(p<0.05)，从网络层面支持了其治疗潜力。

体外实验验证结果令人鼓舞。在OA诱导的SH-SY5Y细胞损伤模型中，TNP-470在10μM和50μM浓度下显著提高细胞活力(p<0.01和p<0.005)；在LPS诱导的BV2小胶质细胞模型中，0.016-10μM浓度范围内的TNP-470能剂量依赖性地抑制NO产生。Terreic acid同样表现出保护作用，在2-50μM浓度范围内促进OA处理的SH-SY5Y细胞存活，并在10μM浓度下显著降低NO水平。

研究结论部分指出，这种基于多组学整合的药物重定位策略为AD治疗开发提供了创新方法。TNP-470作为一种甲硫氨酸氨基肽酶2(MetAP2)抑制剂，可能通过抑制AD脑中的病理性血管生成发挥作用；而Terreic acid作为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，则可能通过调节神经炎症反应发挥治疗作用。这两种化合物均显示出改善神经元存活和抑制神经炎症的双重功效，具有重要的转化应用价值。

值得注意的是，本研究也存在一定局限性。AD作为一种高度异质性的神经退行性疾病，病变涉及多个脑区，而本研究主要聚焦于DLPFC区域，可能无法完全代表其他受影响脑区(如海马、内嗅皮层等)的分子特征。未来需要开展多脑区分析，以更全面评估药物候选物在不同神经回路中的适用性。

尽管如此，这项研究建立了一个将临床患者多组学数据与药物扰动基因表达特征相结合的药物重定位框架，不仅为AD治疗发现了新的候选药物，更重要的是提供了一种可推广到其他疾病领域的药物开发策略。随着组学技术的不断进步和生物数据资源的日益丰富，这种整合多组学数据构建跨尺度分子相互作用网络的方法，有望引领精准驱动药物重定位的新时代，为更多难治性疾病的治疗带来希望。