综述：NAD+前体缓解体内外生殖缺陷：局限性与可能的解决方案

本综述系统阐述了NAD+前体（包括烟酰胺核糖苷NR和烟酰胺单核苷酸NMN）通过提升细胞NAD+水平、激活SIRTs和PARPs、改善线粒体功能等机制，在缓解氧化应激（ROS）导致的哺乳动物生殖缺陷（如减数分裂异常、配子质量下降）方面的保护作用，并创新性提出靶向药物递送系统（如TPP+靶向线粒体）的开发方向。

　　

Factors contributing to infertility

不孕症被临床定义为经过12个月及以上规律无保护性行为后仍无法实现自然妊娠的状态。其中单纯男性因素约占病例的50%，单纯女性因素占20-30%。炎症和氧化应激是导致人类不孕的两大主要因素。炎症是机体针对有毒物质、病原体或受损细胞等有害刺激产生的反应，而氧化应激则由活性氧（ROS）过度生成引起，会导致细胞结构损伤和功能异常。

NAD⁺ precursors: Their synthesis and functions

在哺乳动物中，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）由烟酸（NA）、烟酰胺（NAM）、烟酰胺核糖苷（NR）、烟酰胺单核苷酸（NMN）以及色氨酸等前体物质合成。NMN天然存在于部分水果和蔬菜中，但哺乳动物体内大多数NMN是通过烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）催化NAM或NR内源性生成的。NAD⁺作为真核细胞中的关键代谢辅因子，通过调节沉默调节蛋白（SIRTs）、聚(ADP-核糖)聚合酶（PARPs）及能量代谢相关酶的活性，在代谢和能量稳态中发挥核心作用。

NAD⁺ precursors against oxidative stress-induced reproductive defects and infertility

大量体内外研究表明，衰老、有毒化合物、疾病和冷冻保存过程等内在或外在因素会加剧氧化应激和炎症反应，耗竭细胞NAD⁺水平，限制线粒体功能，并下调SIRTs和PARPs的活性，从而导致生殖缺陷。而外源性补充NAD⁺前体（如NR和NMN）能够有效预防或减轻这些有害效应。

在体内模型中，自然衰老过程、疾病和有毒化合物会导致减数分裂缺陷、细胞NAD⁺水平降低、线粒体功能受损、精子与卵母细胞质量下降、囊胚及胚胎形成率降低、植入成功率下降等生殖参数恶化。而通过胃内、腹腔内或口服途径给予NAD⁺前体可阻止或减弱这些损害。在体外研究中，NAD⁺前体的补充不仅能保护卵母细胞和精子免受冷冻保存过程、衰老及有毒化合物的负面影响，还能显著提高囊胚和胚胎的体外形成率。

Limitations and possible solutions of using NAD⁺ precursors in reproductive defects

现有证据表明，即使在较高剂量下，NAD⁺前体作为药物或膳食补充剂在人类或动物模型中均未产生重大不良反应。相反，它们已被证明能改善代谢过程，并对肥胖、心血管疾病和神经退行性疾病等多种健康问题产生保护作用。然而，NAD⁺前体在预防生殖缺陷方面的应用仍存在明显局限：目前的研究多集中于证明其保护效果，而关于其具体作用机制、最佳给药方案、长期安全性以及在不同生殖障碍模型中的效果比较等关键问题仍缺乏系统研究。

一个重要的解决方案是开发负载NAD⁺前体的靶向药物递送系统。这类系统可定向作用于生殖系统器官和/或细胞器（如线粒体、内质网和细胞核）。例如，可利用睾丸和卵巢细胞中的激素受体实现靶向递送；也可使用三苯基膦（TPP⁺)特异性靶向线粒体，从而更精准、高效地提升生殖细胞内的NAD⁺水平，增强治疗效果并减少全身性副作用。

Conclusion

NAD⁺在哺乳动物的ATP生成、抗氧化应激、DNA修复等多种细胞过程中扮演关键角色。本综述总结了外源性NAD⁺前体在对抗自然衰老、疾病、有毒化合物及冷冻保存等应激因素方面的保护作用，这些因素会引发不孕相关的生殖缺陷并降低辅助生殖技术的成功率。尽管现有数据充分证明了NAD⁺前体的有效性，但文献中尚未深入研究负载NAD⁺前体的药物递送系统预防生殖缺陷的潜力。因此，我们建议开发针对生殖系统器官和细胞器的靶向递送系统，例如利用激素受体或线粒体靶向分子（如TPP⁺）来实现精准干预，这将是未来研究的重要方向。