革新前列腺癌治疗格局：PSMA靶向放射性核素疗法的临床进展与未来展望

本综述系统阐述了前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向放射性核素疗法（TRT）在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗中的突破性进展，重点分析了177Lu-PSMA-617的临床效能及其与新型α核素（如225Ac）、生物标志物和联合疗法的协同作用，为个体化治疗策略提供关键理论依据。

　　

Highlight

PSMA靶向放射性核素疗法（TRT）已成为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗里程碑，其通过精准靶向肿瘤细胞表面高表达的PSMA蛋白，实现高效杀伤与最小化系统性毒性。

Biological bases of PSMA and its clinical relevance

PSMA（前列腺特异性膜抗原）是一种100 kDa的II型跨膜糖蛋白，作为谷氨酸羧肽酶（GCPII）调控叶酸吸收，并在晚期前列腺癌细胞中高度表达，使其成为理想的治疗靶点。

¹⁷⁷Lu-PSMA-617

¹⁷⁷Lu-PSMA-617（商用名Pluvicto?）于2022年获FDA批准，用于经雄激素受体通路抑制剂（ARPI）和紫杉烷化疗后进展的mCRPC患者。该化合物通过β射线（Lu-177）精准辐射肿瘤细胞，显著延长生存期并提升生活质量。

Initial clinical trials and the efficacy of ¹⁷⁷Lu-PSMA-617

2018年Hofman等人的前瞻性研究首次证实¹⁷⁷Lu-PSMA-617的疗效：80%患者既往接受过多西他赛治疗，83%存在骨转移，但治疗后前列腺特异性抗原（PSA）应答率显著，且毒性可控。

Comparison of ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 versus cabazitaxel

TheraP研究首次头对头比较¹⁷⁷Lu-PSMA-617与卡巴他赛（cabazitaxel），结果显示前者在PSA应答率、无进展生存（PFS）及患者生活质量方面均优于化疗组。

Pivotal evidence and strategies of dose optimization with ¹⁷⁷Lu-PSMA-617

III期VISION试验奠定¹⁷⁷Lu-PSMA-617的临床地位：联合标准治疗（SoC）显著延长总生存期（OS）和影像学无进展生存期（rPFS），且44.9%患者既往接受过卡巴他赛治疗仍显示获益。

Combination of ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 with other agents

LuPIN研究探索¹⁷⁷Lu-PSMA-617与idronoxil（NOX66）联用，91%患者出现PSA应答，但需关注口干、疲劳和贫血等不良反应。

Evaluation of ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 in Early Stages of Prostate Cancer

PSMAfore等III期研究正探索¹⁷⁷Lu-PSMA-617在早期前列腺癌（如未经紫杉烷治疗的mCRPC）中的应用，理论上有望在低肿瘤负荷阶段实现更持久缓解。

Biomarkers and predictors of response to ¹⁷⁷Lu-PSMA-617

PSMA PET中高标准化摄取值（SUVmean）和低肿瘤总体积（TTV）预示更佳疗效，而肝转移和基线血红蛋白水平等可作为负向预测因子。

¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T

PSMA-I&T与PSMA-617结构相似但偶联方式不同，其回顾性研究显示中位PSA下降率达60%，且安全性良好。

Other ligands and alternative radionuclides

新型配体如SAR-bis-PSMA（含双PSMA结合位点）和核素⁶⁷Cu、¹⁶¹Tb等正逐步进入临床，拓展了PSMA-TRT的应用维度。

²²⁵Ac-PSMA

α核素（如²²⁵Ac）凭借高线性能量转移（LET）和短射程特性，可高效诱导DNA双链断裂，尤其适用于β核素耐药的患者。

²²⁵Ac-PSMA-617

²²⁵Ac-PSMA-617在¹⁷⁷Lu耐药患者中仍能实现完全影像学缓解，但需密切监测唾液腺毒性等不良反应。

Considerations Regarding Dosimetry and Radiophysics

剂量学（Dosimetry）通过精确计算肿瘤与关键器官（如肾脏、骨髓）的辐射吸收剂量，为个性化给药和毒性管理提供核心支持。

Conclusions

PSMA-TRT彻底变革了mCRPC的治疗范式，¹⁷⁷Lu-PSMA-617及其衍生策略（如α疗法、联合用药）显著提升生存获益，未来需进一步优化患者筛选与剂量个体化。