维生素D3与5-氮杂-2′-脱氧胞苷协同调控VDR甲基化抑制乳腺癌进展的机制研究

本文系统探讨了维生素D受体（VDR）启动子高甲基化对乳腺癌（BC）治疗耐药性的影响，并验证了去甲基化剂5-氮杂-2′-脱氧胞苷（5-Aza-2dC）与维生素D3联用可通过协同调控VDR/CYP27B1/CYP24A1通路（涉及DNA甲基化/去甲基化机制），显著抑制肿瘤增殖并逆转钙三醇（Calcitriol）耐药性，为BC靶向治疗提供了新策略。

　　

Highlight

DMBA诱导的VDR启动子高甲基化显著促进乳腺癌进展，而5-氮杂-2′-脱氧胞苷（5-Aza-2dC）与维生素D₃的联合治疗展现出协同去甲基化效应，有效恢复VDR功能并抑制肿瘤增殖。

Introduction

乳腺癌（BC）是全球女性第二大致死癌症，每年新增超230万病例。在印度，BC占女性恶性肿瘤的28.2%，其中95.6%的患者存在维生素D缺乏。维生素D₃（1,25-二羟基维生素D₃）作为生物活性形式，通过结合维生素D受体（VDR）发挥抗癌作用，包括调控细胞增殖、凋亡、分化和炎症抑制。然而，VDR启动子CpG岛的高甲基化（由DNMT1/3A/3B介导）会阻断VDR功能，导致钙三醇（Calcitriol）耐药性。本研究探索去甲基化剂5-aza-2′-脱氧胞苷（5-Aza-2dC）与维生素D₃联用对VDR甲基化状态及BC治疗的协同影响。

Methods

使用DMBA诱导BALB/c小鼠VDR启动子高甲基化模型，评估5-Aza-2dC与维生素D₃单用或联用对VDR、CYP27B1（维生素D活化酶）和CYP24A1（维生素D降解酶）表达的调控作用，并分析其对肿瘤生长的抑制效果。

Results

DMBA处理组小鼠出现VDR高甲基化、CYP24A1上调及VDR/CYP27B1下调，肿瘤生长加速。5-Aza-2dC治疗逆转了VDR甲基化，恢复VDR和CYP27B1表达并抑制CYP24A1，导致肿瘤缩小。维生素D₃预处理则保护VDR免受甲基化，降低CYP24A1水平。两药联用表现出最强协同效应：显著促进VDR去甲基化、提升维生素D₃生物利用度并大幅抑制BC增殖。

Conclusion

5-Aza-2dC与维生素D₃的联合策略通过表观遗传调控重建VDR功能，克服钙三醇耐药性，为乳腺癌治疗提供新型联合疗法思路。