CD7调控慢性感染中终末耗竭CD8+ T细胞存续的关键机制及其在肿瘤免疫中的意义

本研究针对慢性感染与肿瘤微环境中CD8+ T细胞功能耗竭的难题，通过多组学分析和基因敲除模型，揭示CD7作为终末耗竭T细胞的关键调控因子，通过抑制凋亡信号通路维持其存活，为改善免疫治疗应答提供了新靶点。

　　

在慢性病毒感染和肿瘤发展过程中，CD8⁺ T细胞常常会进入一种称为“耗竭”（exhaustion）的功能失调状态。这种状态表现为效应功能减弱、抑制性受体（如PD-1、Tim-3等）表达上调，并伴随独特的转录和表观遗传特征。尽管免疫检查点阻断（ICB）疗法在部分患者中取得显著成效，但多数情况下T细胞应答依然短暂，终末耗竭T细胞最终难以避免凋亡的命运。因此，寻找调控终末耗竭T细胞存活与功能的关键分子，已成为免疫治疗领域的重要课题。

在此背景下，Sean Hyslop、William H. Hudson等团队在《Cell Reports》上发表了一项研究，系统揭示了CD7——一个以往研究较少但高表达于终末耗竭T细胞表面的糖蛋白——在慢性感染过程中对CD8⁺ T细胞，特别是肝组织中特定亚群存活的重要调控作用。该研究不仅阐明了CD7的表达动态和转录特征，还通过基因敲除动物模型、多组学分析以及功能性实验，证明CD7缺失会导致终末耗竭T细胞数量显著减少并更易发生凋亡。此外，研究人员还在人头颈鳞癌患者的肿瘤浸润T细胞中验证了CD7的高表达现象，暗示其作用可能具有跨物种的保守性。

为开展本研究，作者运用了多种关键技术方法：通过CRISPR-Cas9构建Cd7^-/-基因敲除小鼠模型；利用淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）克隆13株建立慢性感染模型；采用流式细胞术进行高维细胞表型分析和分选；进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）和批量转录组测序（bulk RNA-seq）以解析不同T细胞亚群的转录特征；通过体外肽刺激实验检测T细胞凋亡水平（活性caspase-3染色）；并使用人头颈鳞癌患者来源的肿瘤组织及配对外周血样本进行免疫细胞分析。

CD7表达动态与耗竭T细胞分化密切相关

研究发现，在LCMV克隆13慢性感染模型中，CD7的表达随着感染时间延长而逐渐上调，尤其在终末耗竭（CD101⁺Tim-3⁺）亚群中表达最高。这种上调具有明显的组织特异性，以肝脏中的表达水平最为显著。相反，在急性感染或记忆T细胞中，CD7仅呈低至中度表达。这一结果表明，CD7的高表达与T细胞耗竭程度及组织微环境密切相关。

CD7缺失特异性地影响终末耗竭T细胞的存活

研究人员通过构建Cd7^-/- P14 TCR转基因小鼠，并采用竞争性细胞过继转移实验，发现CD7缺失并不影响急性感染或记忆T细胞的生成，但在慢性感染过程中，CD7缺陷型T细胞在肝脏中的存活能力显著下降。进一步表型分析显示，CD7缺失主要影响肝脏中CD101⁺Tim-3^low终末耗竭亚群的维持，该亚群通常高表达CD7且伴随较强的颗粒酶产生能力。

CD7调控终末耗竭T细胞的转录谱和凋亡敏感性

通过scRNA-seq和批量RNA-seq，研究发现CD7缺失显著改变终末耗竭T细胞中与共刺激、凋亡、线粒体功能及翻译相关基因的表达。尤其是，CD7缺陷细胞高表达Cd28、Ctla4，低表达Cd160、Gzmb、Gzma等细胞毒性分子，提示其功能状态发生改变。更重要的是，在抗原肽的再刺激下，CD7缺失的T细胞更易发生caspase-3介导的凋亡，尤其是在肝脏Tim-3^low终末耗竭亚群中，这一现象尤为明显。

人肿瘤浸润T细胞中同样存在CD7高表达现象

为验证CD7在人类疾病中的相关性，研究团队分析了头颈鳞癌患者的肿瘤样本。结果显示，CD7在PD-1⁺CD39⁺的终末耗竭CD8⁺ T细胞中表达最高，且与HLA-DR、TIGIT、CD69等耗竭标志物共表达，而与CD28表达呈负相关。这表明CD7在人类肿瘤免疫微环境中也可能发挥类似作用。

本研究系统揭示了CD7作为一个新型免疫调节分子，在维持终末耗竭CD8⁺ T细胞存活中的关键作用。其机制可能涉及通过PI3K信号通路调控凋亡敏感性及代谢适应，尤其在肝脏这类组织微环境中显得至关重要。这些发现不仅深化了对T细胞耗竭生物学行为的理解，也为增强现有免疫治疗策略提供了新思路——例如通过靶向CD7信号延长终末耗竭T细胞的存活时间，或将其与PD-1阻断等联合应用，从而更有效地逆转T细胞功能衰竭，改善慢性感染和肿瘤患者的免疫治疗效果。