综述：3D打印在个性化医疗和复杂药物递送系统中的创新应用

本综述系统阐述了3D打印技术在个性化医疗领域的革命性应用，涵盖个性化给药系统（如按需定制剂量、多药复合制剂（polypill）和植入式装置）、先进生物墨水开发、干细胞整合策略以及智能响应型材料（如温敏/光敏水凝胶）。文章深入探讨了该技术在儿科/老年科特殊人群的临床应用潜力，同时剖析了规模化生产、监管标准化和材料兼容性等关键挑战，为未来临床转化提供前瞻性视角。

　　

Personalized Medicine Through 3D Printing

三维打印技术通过计算机辅助设计（CAD）数据实现药物剂型的个性化定制，彻底改变了传统"一刀切"的给药模式。该技术可依据患者年龄、体重、器官功能及疾病严重程度定制药物，特别适用于复杂用药需求的患者群体。多药复合制剂（polypill）是典型应用——通过将多种活性药物成分（API）集成于单一剂型，既能简化用药方案又能降低生产成本。例如采用选择性激光烧结（SLS）技术制造的分层降压片剂，可实现不同药物的分区控释；利用热熔挤出沉积建模（FDM）构建的双层抗糖尿病片剂，能分别调控格列美脲和二甲双胍的释放动力学。

在儿科应用中，3D打印可制备符合儿童偏好的咀嚼片、口溶膜（ODF）和迷你片剂，通过调整风味剂和色彩提高用药依从性。研究证实儿童对直径约4毫米的迷你片剂接受度更高。老年患者则受益于快速崩解剂型和印有用药提示（如日期/时间）的智能片剂，其中二维码直接打印技术进一步辅助认知障碍患者准确用药。

Complex Drug Delivery Systems

Innovative Drug Delivery Mechanisms

通过精密控制剂型结构设计，3D打印可实现复杂的药物释放行为。研究人员通过设计具有特定孔洞单元和桥接结构的片剂，实现30分钟内86.7%的快速释放率；利用表面降解基质与不透性包衣的组合，可编程化产生延迟、持续或脉冲式释放曲线。微针阵列是另一突破性应用——立体光刻（SLA）打印的胰岛素微针在糖尿病模型中实现1小时内快速降血糖，且持续作用达4小时；载有FITC-葡聚糖和钙黄绿素的微针能有效穿透全层人皮肤，显著增强透皮吸收。

纳米技术与3D打印的融合催生了新型递送系统：聚己内酯（PCL）纳米胶囊装载白藜芦醇等多酚类药物，可持续释放8小时；固体自纳米乳化给药系统（SNEDDS）通过打印技术实现达格列净20分钟内释放度超过75%；而用于痔疮治疗的利多卡因SNEDDS栓剂则展示了局部给药的潜力。

Implants and Scaffolds

药物洗脱植入剂通过局部高浓度给药提升治疗效果。采用FDM技术制造的PLA空心子弹形植入物负载环磷酰胺，通过PLA涂层调控释放速率；喷墨打印的四层PDLLA圆柱形植入体交替装载左氧氟沙星和妥布霉素，在慢性骨髓炎模型中实现序贯释放并促进骨形成。用于骨组织再生的β-磷酸三钙（β-TCP）支架搭载阿仑膦酸钠，PCL涂层将突释转为7天缓释；载有头孢唑林的PCL支架通过明胶甲基丙烯酰胺（GelMA）涂层实现3天持续抗菌释放。壳聚糖-果胶水凝胶支架则表现出优异的皮肤粘附性和6小时持续利多卡因释放能力，适用于创面治疗。

Bioprinting for Regenerative Medicine

3D Bioprinting

生物打印将活细胞与生物材料结合构建功能化组织，推动再生医学发展。喷墨、微挤出和激光辅助打印技术保障了打印精度与细胞活性。藻酸盐-明胶-聚乙二醇等水凝胶体系可实现可控药物释放，而pH/温度/光响应型生物墨水能实现靶向触发释药。黑色磷纳米复合琼脂糖水凝胶在近红外光照下显著增强阿霉素扩散效率；明胶/二氧化硅-适体纳米凝胶响应谷胱甘肽刺激，在靶细胞中精准释放siRNA。

在肿瘤治疗中，载药支架可实现局部化疗以减少系统毒性；骨科领域则通过释放骨形态发生蛋白2（BMP-2）促进骨软骨再生。研究证明，阿司匹林脂质体负载的PCL支架能促进人间充质干细胞成骨分化和免疫调节；Fe₃O₄纳米粒与介孔生物活性玻璃复合支架可实现多柔比星局部持续释放，用于骨肿瘤治疗。

Integration with Stem Cell Therapy

干细胞与3D打印支架的整合开创了组织修复新范式。支架基、无支架和协同方法分别解决细胞负载密度、血管化和结构稳定性问题。人诱导多能干细胞（hiPSC）来源的神经干细胞在3D打印支架中成功分化为兴奋/抑制性神经元，并形成功能性突触网络。人牙龈间充质干细胞负载的伤口敷料在大鼠模型中显著加速愈合并减少瘢痕形成。心脏祖细胞与血管内皮生长因子（VEGF）共打印体系促进血管网络生成，移植7天后有效减轻心脏重塑。

Advanced Materials in 3D Printing

Novel and Smart Polymers

智能聚合物响应环境刺激实现精准释药：pH响应型聚（2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯）在pH低于pKa时溶胀，高于pKa时收缩；温度响应型聚（N-异丙基丙烯酰胺）在32°C发生相变，应用于人工肌肉和组织再生；光触发型水凝胶通过偶氮苯等光敏组分实现结构调控；氧化还原响应型凝胶识别谷胱甘肽/过氧化氢信号；酶响应型PEG化透明质酸纳米凝胶在肿瘤高表达透明质酸酶环境中快速降解释药。多重响应型水凝胶更可同步响应温度/光/pH/氧化还原等多重信号。

Hydrogels

水凝胶剂型通过立体光刻（SLA）打印实现几何结构调控释放——蜂窝状和同轴环状结构因表面积体积比更大，6小时内抗坏血酸释放率可达80%，显著高于常规片剂。用于骨软骨修复的双层支架设计：上层含藻酸盐-甲基丙烯酰化透明质酸-Ⅱ型胶原，下层负载BMP-2的多巴胺修饰透明质酸，在大鼠模型中展现出优异的软骨修复和骨整合效果。

Bioinks

生物墨水分为天然/合成/复合材料等类型。脱细胞基质（dECM）墨水富含胶原肽，模拟天然组织微环境。心脏dECM水凝胶有效缓解心脏肥厚和纤维化；脂肪组织dECM与GelMA/HAMA复合墨水打印的皮肤替代物加速大鼠创面愈合，14天即实现完全上皮化。鸡皮肤消化物与聚乙烯醇（PVA）/明胶复合墨水制备的皮肤贴片，在兔模型中展现增强的血管化和平滑肌细胞招募能力。细胞密度优化实验表明，2.5×10⁶ cells/mL可实现最佳细胞分布与存活平衡。

Challenges and Future Directions

Regulatory Hurdles

监管挑战集中于质量标准统一性：分散化生产导致打印机配置、材料供应商和软件差异可能引发产品变异。目前仅Spritam（左乙拉西坦）一种3D打印药物获FDA批准，生物打印组织尚未进入临床审批。缺乏针对性的指导规范和标准化评估协议是主要障碍。

Technical Limitations

技术瓶颈包括：打印分辨率受喷嘴直径和材料流变学限制；工业级生产速度（最高24万片/小时）与3D打印逐层制造效率存在数量级差距；生物墨水机械强度不足影响复杂结构稳定性；材料灭菌要求和长期稳定性数据缺乏。医院内打印平台实践显示，他莫昔芬-文拉法辛复方制剂的生产仍需解决工艺变异控制问题。

未来发展方向聚焦人工智能与机器学习整合——通过分析基因组学、患者数据和材料特性，AI可优化给药系统设计和打印参数；数字孪生技术实现打印过程实时监控；分布式制造模式推动药店级按需生产。多模态打印系统整合FDM与喷墨技术，有望解决多药复合制剂的精密制造难题。

该技术通过剂型个性化、结构精密化和生产分布式三大特征，正推动药物治疗从标准化向精准化范式转变，最终实现"患者专属药房"的愿景。