二价mRNA疫苗加强针在K18-hACE2小鼠中比突破性感染更有效增强对XBB.1.5的免疫保护

本刊推荐：针对SARS-CoV-2奥密克戎XBB.1.5亚系强大的免疫逃逸能力，研究人员开展了一项关于二价mRNA疫苗（编码Wuhan-1和Omicron BA.4/5 spike）加强免疫的动物模型研究。研究发现，与突破感染相比，同源加强接种能诱导更强的中和抗体和细胞免疫应答，显著降低肺部病毒RNA载量和炎症反应，为更新疫苗策略应对快速进化变异株提供了重要实验依据。

　　

随着新冠病毒SARS-CoV-2的持续进化，奥密克戎变异株特别是XBB亚系展现出显著的免疫逃逸能力，给疫苗保护效果带来严峻挑战。XBB.1.5作为重组谱系代表，其刺突蛋白发生大量突变，能够逃逸由先前感染或疫苗接种所诱导的免疫力。尽管二价mRNA疫苗（同时包含原始株和奥密克戎BA.4/5成分）已在2022年9月作为加强针投入使用，并在针对多数奥密克戎变异株时显示出更强和更广泛的中和抗体反应，但其对XBB谱系的防护效果仍较为有限。与此同时，奥密克戎突破性感染在真实世界频繁发生，其免疫激活效果与疫苗加强孰优孰劣尚不明确。在此背景下，研究者利用K18-hACE2转基因小鼠模型，系统比较了二价mRNA疫苗同源加强接种和XBB.1.5突破感染对免疫应答及防护效果的差异，相关成果发表在《iScience》期刊。

研究团队应用了以下关键技术方法：使用K18-hACE2转基因小鼠（表达人ACE2受体）作为感染模型；通过肌肉注射进行二价mRNA疫苗（1μg）免疫；采用空斑试验和RT-qPCR分别检测肺组织中的活病毒载量和病毒RNA；利用假病毒和活病毒中和试验测定血清中和抗体滴度；通过ELISpot和流式细胞术检测SARS-CoV-2特异性T细胞反应；使用多因子ELISA检测肺部细胞因子和趋化因子水平。

免疫方案与中和抗体应答

研究人员设计了四组实验：未免疫对照组、仅接受二价疫苗基础免疫组（两剂）、基础免疫+同源加强组（三剂）以及基础免疫后经鼻感染XBB.1.5组。血清学分析显示，加强疫苗接种诱导了更高水平的抗BA.2（作为XBB.1.5替代抗原）和武汉株刺突蛋白结合IgG抗体，其效价显著高于突破感染组。在针对XBB.1.5活病毒的中和试验中，加强疫苗组的中和滴度也最高，表明在初始免疫背景下，同源加强比自然感染能更有效提升对抗原 distant 变异株的交叉中和能力。

疫苗加强诱导更强的T细胞免疫

通过ELISpot和流式细胞术对小鼠脾细胞进行分析，发现所有免疫组均能诱发针对SARS-CoV-2刺突蛋白的特异性T细胞反应。加强疫苗组表现出更高水平的IFN-γ分泌和病毒特异性CD8⁺ T细胞频率，且这些T细胞表现出效应记忆表型（CX3CR1⁺KLRG1⁺CD62L^-CD44⁺），说明疫苗加强可激活更强大的细胞免疫记忆。

攻毒实验显示加强免疫显著降低病毒载量与炎症

所有免疫组小鼠在XBB.1.5攻毒后均未发生体重下降或死亡，而未免疫对照组约50%死亡。虽然所有免疫组肺组织中均未检测到活病毒，但病毒RNA检测显示，加强疫苗组和突破感染组肺中病毒RNA载量显著低于仅基础免疫组（降低约6 log copies/g），后者仅降低约4 log copies/g。此外，加强疫苗组在攻毒后血清中和抗体上升幅度最大。这些结果说明，无论是疫苗加强还是突破感染，均能增强对病毒复制的控制，但疫苗加强的效果更优。

疫苗加强有效抑制肺部炎症反应

COVID-19重症常伴随细胞因子风暴，其中IL-6、IFN-γ、TNF-α等炎症因子水平升高。本研究显示，加强疫苗组小鼠攻毒后肺部多种炎症因子（IL-6、CXCL10、G-CSF、IFN-γ、IL-1β、TNF-α、IL-10）水平显著降低，而突破感染组仅部分因子下降。值得注意的是，所有免疫组I型干扰素IFN-β均升高，可能源于病毒抗原的快速天然免疫感知。加强疫苗组IFN-γ则显著降低，说明有效病毒控制减少了对Th1炎症应答的需求。

该研究得出结论：在初始免疫基础上，采用二价mRNA疫苗同源加强比XBB.1.5突破性感染能诱发更强劲的交叉中和抗体和T细胞免疫，提供更好的保护效果，显著降低肺部病毒复制和炎症反应。这一发现在免疫学层面支持了更新疫苗加强策略在应对快速进化变异株中的价值，尤其对于免疫初始人群（如Omicron流行后出生的儿童或疫苗覆盖较晚地区）具有重要参考意义。研究的局限性在于使用K18-hACE2小鼠模型未能完全模拟人体复杂的免疫印记背景，且未对早期突破感染后的黏膜免疫反应进行深入解析。未来研究需结合免疫印迹模型和更新型单价疫苗（如XBB.1.5或JN.1特异性疫苗）进行直接比较，以进一步优化针对新兴变异株的疫苗策略。