IAP拮抗剂APG-1387联合AG方案治疗难治性转移性胰腺癌的I期试验显示可控安全性及抗肿瘤潜力

针对晚期胰腺癌缺乏有效且耐受良好的治疗方案这一难题，研究人员开展了一项IAP拮抗剂APG-1387联合白蛋白结合型紫杉醇与吉西他滨（AG）的I期临床试验。结果显示，该联合方案安全性可控，未增加AG毒性，且在AG初治或耐药患者中观察到抗肿瘤活性，APG-1387单药维持治疗对AG不耐受患者展现出疾病控制潜力，为晚期胰腺癌后线治疗提供了新方向。

　　

胰腺癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内呈上升趋势。大多数患者在确诊时已处于晚期且无法手术。晚期患者通常接受化疗以延长生存期和减轻症状，但治疗选择有限，尤其对于晚期疾病，化疗仍是主要手段。一线化疗的中位总生存期（OS）不足12个月，二线治疗仅为3.3至9.9个月。白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）与吉西他滨（gemcitabine）联合方案（AG）在全球广泛应用，但患者生存期有限，存在迫切的未满足医疗需求。

研究表明，胰腺癌细胞中抑制剂 of apoptosis proteins（IAPs）（如X-linked IAP（XIAP）、cellular IAP-1（cIAP-1）和cIAP-2）的表达升高与不良预后相关。APG-1387是一种研究中的新一代二聚体线粒体促凋亡蛋白（second mitochondria-derived activator of caspases（SMAC）模拟物），可阻断IAP家族蛋白（XIAP、cIAP-1、cIAP-2和melanoma IAP（ML-IAP））的活性，诱导肿瘤细胞凋亡。吉西他滨耐药是胰腺癌治疗的重要挑战，IAPs表达增加是耐药因素之一，下调这些蛋白可增敏胰腺癌细胞对吉西他滨的反应。临床前研究显示，APG-1387与AG联用可增强抗肿瘤活性，提高反应率并延长药效，为IAP抑制剂与化疗联合治疗胰腺癌提供了理论基础。

为此，研究人员在《Cell Reports Medicine》上发表了一项I期试验，评估APG-1387联合AG在标准治疗失败或不耐受的晚期胰腺癌患者中的安全性、耐受性和疗效。

研究采用28天周期，患者接受APG-1387（20、30或45 mg）静脉输注（第1、8、15和22天），以及nab-paclitaxel（125 mg/m²）和gemcitabine（1,000 mg/m²）（第1、8和15天）。主要终点为剂量限制性毒性（DLT）（按NCI CTCAE v5.0评估）。关键技术方法包括：采用3+3（i3+3）设计进行剂量递增；通过CT或MRI（按RECIST 1.1标准）进行肿瘤评估；使用LC-MS/MS（液相色谱-串联质谱法）进行药代动力学分析；安全性评估包括生命体征、实验室检查和不良事件记录。研究人群为21例接受至少一剂研究药物的晚期胰腺癌患者（中国单中心）。

患者特征

2021年3月30日至2024年5月15日，28例患者接受筛查，21例入组。患者基线特征显示，14.3%有>3个转移器官，42.9%接受≥3线既往系统治疗，85.7%接受过既往AG治疗。

安全性

21例患者接受治疗（3例在20 mg队列，4例在30 mg队列，14例在45 mg队列）。仅1例在45 mg队列出现DLT（4级血小板计数降低，首次给药后5天发生，3天后恢复）。常见治疗相关不良事件（TRAEs）（≥30%）包括贫血、血小板计数降低、白细胞计数降低、ALT/AST升高、中性粒细胞计数降低、疲劳、呕吐、周围感觉神经病变、发热和血胆红素升高。大多数TRAEs（任何级别和≥3级）与AG相关，尤其是骨髓毒性。17例（81%）发生≥3级TRAEs，包括血小板计数降低（61.9%）、中性粒细胞计数降低（57.1%）、白细胞计数降低（52.4%）、ALT升高（14.3%）、AST升高（9.5%）、低钾血症（9.5%）和贫血（9.5%）。安全性总体可控，未发现APG-1387加剧AG毒性。

疗效

15例疗效可评估患者中，3例达到确认部分缓解（PR）：1例在20 mg队列（既往FOLFIRINOX和1周期AG治疗失败）；1例在30 mg队列（既往4线系统化疗，含3周期AG）；1例在45 mg队列（既往9线系统化疗，无AG联合治疗）。此外，6例疾病稳定（SD），6例疾病进展（PD）。客观缓解率（ORR）为20%，疾病控制率（DCR）为60%，缓解持续时间（DOR）为7.36个月（95% CI，4.86个月-未达到）。在3例PR患者中，1例既往接受1周期AG的患者因反复骨髓毒性仅接受6周期AG，随后接受12周期APG-1387（20 mg单药）维持治疗，在APG-1387单药维持8个月期间达到PR。

药代动力学

APG-1387联合AG后的药代动力学参数显示，中位达峰时间（t_max）为0.50-0.52小时，约在输注结束时。在20-45 mg剂量范围内，APG-1387血浆暴露量、最大血浆浓度（C_max）和0到最后可测浓度时间曲线下面积（AUC_0-t）随剂量增加而增加。平均终末半衰期（t_1/2）为1.11-3.38小时。每周一次给药方案未见显著APG-1387蓄积。APG-1387与AG联用的暴露量与单药研究相似，表明AG对APG-1387药代动力学影响最小；与nab-paclitaxel数据相比，总紫杉醇血浆暴露量相当，表明APG-1387和吉西他滨不影响nab-paclitaxel药代动力学特征。

讨论与结论

研究局限性包括样本量小、随访时间短、缺乏假设检验和对照组，以及计划剂量完成率低（可能因AG给药方案不适于中国重度预处理患者）。尽管在既往未接受AG治疗的患者中观察到初步疗效，且APG-1387单药维持治疗在AG停药后显示疾病控制益处，但这些结果需在更大规模研究中验证。

每周APG-1387（45 mg静脉注射）未加剧AG毒性，安全性可控。三联方案在AG初治患者中显示出鼓舞人心的临床活性，并提示AG不耐受后使用APG-1387单药维持治疗有益于控制晚期胰腺癌生长。该研究为晚期胰腺癌后线治疗提供了新策略，尤其针对AG初治或不耐受患者，未来需进一步探索优化剂量方案和扩大应用。