综述：恶心感觉的信号传导机制

《TRENDS IN Neurosciences》：Sensory signals for nausea

本综述系统梳理了恶心感觉的神经生物学机制，揭示了外周与中枢信号传导路径的复杂性。作者重点阐述了迷走神经与最后区（area postrema）作为关键感受枢纽，如何通过多种分子触发器（如GLP-1R、GDF15/GFRAL、5-HT3受体）介导不同病理生理状态下的恶心反应，为从机制驱动角度开发新型止吐药物提供了重要理论依据。

　　

理解恶心：从肠道防御到疾病表现

恶心作为一种保护性反应，能够防止有害物质进入消化道，对维持机体稳态至关重要。这种不适感常引发呕吐反射以清除摄入的毒素，并促进人类和动物形成回避学习和厌恶记忆。除了外部感官线索和内脏输入外，心理状态如压力和焦虑也可触发恶心。它还是药物（尤其是癌症和肥胖治疗药物）最常见的不良反应之一，并常见于妊娠、晕动病、麻醉、食物过敏、胃肠道疾病和偏头痛等多种情况。

恶心的神经通路

恶心相关信号首先通过位于外周神经和大脑中的多个感觉通路被检测到。除运动相关刺激主要通过前庭通路感知外，大多数恶心信号很可能通过最后区和迷走神经传入通路被检测。

最后区是位于脑干的感觉性室周器官，直接接触外周循环和脑脊液。作为历史上已知的恶心化学感受器触发区，最后区在解剖学上特化为感知血液中恶心相关刺激以诱发呕吐。单细胞转录组分析已鉴定出两种主要兴奋性神经元群体，分别以表达胰高血糖素样肽1受体（GLP1R）和降钙素受体（CALCR）为特征。在GLP1R+群体中，至少描述了两个较小的兴奋性亚群：一个以表达生长分化因子15（GDF15）的受体GFRAL为标志，另一个表达去甲肾上腺素转运蛋白SLC6A2。刺激这些亚群（GFRAL+或SLC6A2+）或更广泛的GLP1R+群体可诱导小鼠条件性味觉回避行为。最后区中的抑制性神经元也以表达葡萄糖依赖性胰岛素otropic多肽受体（GIPR）等受体为特征。特异性遗传消融小鼠最后区中的GLP1R+神经元群体，可消除对恶心相关线索（包括艾塞那肽（GLP1R激动剂）、细菌脂多糖和氯化锂（肠道刺激物）的条件性回避。条件性敲除最后区中的GLP-1R可消除艾塞那肽诱导的条件性味觉回避。使用单克隆抗体阻断小鼠中的GFRAL受体可减轻顺铂的不良副作用。这些受体特异性功能丧失实验支持了最后区作为检测恶心诱导信号的主要感觉部位的关键作用。在解剖学上，最后区中的GLP1R+神经元投射到臂旁核（PBN）中表达降钙素基因相关肽（CGRP）的神经元。相反，CALCR+神经元向PBN的CGRP阴性区域发送投射。

迷走神经是另一个关键的恶心感觉通路。刺激迷走神经可促进麻醉动物的呕吐，而切断支配消化道的迷走神经则可消除对几种摄入毒素的恶心反应，但对运动引起的恶心无效。这些发现表明，支配肠道的迷走神经传入有助于感知内脏中的恶心信号。特别是，迷走神经作为主要的肠-脑连接，检测消化道中的恶心线索，包括刺激物和有害牵张。迷走感觉神经元在分子上具有异质性，功能上也各不相同。单细胞图谱显示，迷走传入包含多种亚型，在检测各种胸腹部器官中的机械和化学信号方面具有特殊作用。例如，表达G蛋白偶联受体65（GPR65）的迷走感觉神经元检测肠道营养素，而表达GLP-1R的群体检测胃牵张。然而，介导恶心的迷走感觉神经元的身份仍然难以捉摸。

迷走感觉神经元将内脏信息传递到脑干孤束核尾侧部（cNTS）和最后区。cNTS是一个关键的内脏感觉中继站，接收和处理来自胃肠道、呼吸系统和心血管系统的信息，在自主反射和稳态功能中起着至关重要的作用。特定的内脏输入参与不同的cNTS子域和细胞类型。通过单细胞测序和功能图谱分析，已检查了几种可能与恶心相关的cNTS神经元群体。这包括速激肽前体1（TAC1）+、钙结合蛋白1（CALB1）+和胆囊收缩素（CCK）+神经元类型。与最后区GLP1R+神经元类似，TAC1+、CALB1+和CCK+ cNTS神经元也向PBN中的CGRP+神经元发送投射，这些神经元对厌恶学习机制至关重要。此外，这些神经元投射到脑干中的前运动和运动区域，包括迷走神经背运动核和疑核。这些分布式的脑干网络可能包含协调干呕和呕吐运动反射的关键节点。在能够呕吐的物种中，这些复杂的反射包括节律性的腹部和膈肌收缩、呼吸协调、心率变化、逆行蠕动、胃排空延迟和胃压增加。最近的研究显示，用葡萄球菌肠毒素如SEB、SEC1、SED、SEE和SHE处理小鼠后，或通过光遗传学激活特定的cNTS神经元亚型后，会出现一种“简化”的类干呕反射。然而，一些相同的cNTS神经元也介导气道防御反射。啮齿类动物中恶心相关运动反射的程度尚不完全清楚。未来的工作旨在阐明能够呕吐的物种中的神经元类型和行为反射，对于确定脑干神经元亚型在介导恶心反应中的生理相关性至关重要。

恶心的分子信号

几项研究旨在阐明哪些恶心相关信号被感觉通路检测，以及这些信号在不同条件下是 distinct 还是共享的。总体而言，不同的信号分子似乎参与特定条件，但有些则在多种条件下被 engage。在本节中，我们总结了这些发现（另见图1）。我们还涉及其他可能参与的机制。

肠道激素

作为有时被通俗地称为“直觉”的生理反应之一，恶心与肠道激素的影响有关。几种促进饱腹感的肠道激素在实验 settings 下药理学给药时可触发恶心，尽管体内自然释放的激素可能不以相同方式起作用。最引人注目的引起强烈恶心的饱腹激素是GLP-1的类似物。GLP-1R激动剂用于治疗肥胖和2型糖尿病，能产生显著的体重减轻和代谢改善。然而，其临床应用受到频繁胃肠道副作用（特别是恶心和呕吐）的限制，这影响了相当大比例的患者并影响了长期依从性。虽然GLP-1R激动剂通过外周器官和中枢神经系统的多个部位起作用，但机制研究表明，不良反应很可能完全由脑干中表达GLP-1R的神经元介导，尤其是在最后区内。值得注意的是，在小鼠中，即使最后区的厌恶信号被消除，食物摄入的抑制仍然持续，这表明恶心对于GLP1R激动剂的厌食功效并非必需。不同的GLP-1R回路，例如在cNTS和下丘脑中的那些，可以通过非厌恶的、类似饱腹感的机制抑制食欲。需要进一步研究来阐明内源性GLP-1信号源（无论是来自肠道还是来自脑干胰高血糖素神经元）是否可以被这些促进恶心的最后区神经元检测到。长期治疗性使用GLP-1激动剂如何改变最后区的神经元特性，特别是在耐受性和敏感性方面，也不清楚。

除GLP-1外，其他与恶心有关的肠道激素信号包括CCK和神经肽Y。CCK是一种来自肠内分泌I细胞的肠道衍生肽激素，响应营养素（特别是脂肪和蛋白质）的摄入而释放。虽然生理水平的CCK有助于正常的餐终止，但输注CCK已被证明可在猴子和人类中诱导恶心和呕吐。目前尚不清楚哪种神经通路直接负责CCK的厌恶效应，可能涉及迷走感觉和运动通路、cNTS中的神经元，或通过血管加压素激素释放的作用。血管加压素是另一种肽激素，通过调节胃肌张力和交感反应来触发恶心和呕吐，其效力可变。最后，肠道神经内分泌L细胞分泌肽YY，其被迅速水解为PYY(3-36)。PYY(3-36)在狗、貂和人类中静脉给药时是一种强效催吐肽。PYY(3-36)主要靶向在迷走感觉神经元和脑干最后区中表达的神经肽Y2受体亚型，可能对最后区引起的恶心有贡献。

警报信号GDF15及其在妊娠中的作用

GDF15是一种细胞应激细胞因子信号，在多种条件下升高，例如癌症、肝损伤、线粒体疾病和运动。在正常情况下，循环中的GDF15水平较低，但会响应细胞应激、炎症、线粒体功能障碍、感染和癌症而急剧上升，充当“警报信号”。GDF15的受体是由GFRAL和RET（一种受体酪氨酸激酶）组成的复合物，它们明确表达在最后区和相邻cNTS的神经元中。GDF15-GFRAL通路的激活强烈抑制食物摄入，诱导条件性味觉回避，并在能够呕吐的物种（包括人类）中直接诱导呕吐。除了引起恶心和呕吐外，该神经通路还在系统葡萄糖和甘油三酯代谢中发挥作用，并可诱导低温。GDF15信号在癌症化疗诱导的厌食症中起着重要作用。它还介导二甲双胍对体重减轻的影响。

人类中的一系列遗传关联研究暗示GDF15与妊娠诱导的恶心有关。恶心和呕吐影响约70%的人类妊娠。这些反应可能在妊娠早期作为一种保护机制，指导食物选择以避免潜在的致畸剂。然而，在大约1-2%的妊娠中，恶心和呕吐非常严重，以至于女性无法正常进食和/或饮水，这种情况称为妊娠剧吐，是妊娠期间住院的主要原因之一。

对患有妊娠剧吐女性的全基因组关联研究报告了GDF15基因附近的几个独立变异作为母体基因组中最高度相关的单核苷酸多态性。一项针对妊娠剧吐病例的外显子组测序研究发现在GDF15中存在一种罕见的杂合错义变异（C211G），该变异在妊娠剧吐病例中相对于对照组高度富集，患此病的风险增加了十倍。这种C221G变异与非妊娠状态下较低的循环GDF15水平相关。在妊娠期间，胎儿胎盘单位是母体血液中GDF15的主要来源，循环胎儿衍生的GDF15。携带C221G变异的母亲由于长期基线循环GDF15水平较低，对胎儿衍生的GDF15急剧增加更敏感，导致严重恶心。相反，对于具有长期高GDF15水平的母亲（例如患有β-地中海贫血的母亲），妊娠期间恶心和呕吐的发生率大大降低。因此，妊娠期间恶心和呕吐的严重程度是胎儿衍生的GDF15与母亲通过其最后区中GFRAL受体对该肽的敏感性相互作用的结果，这种敏感性在妊娠前就已建立。

GDF15/GFRAL脱敏也为妊娠头三个月后恶心的消退提供了一个合理的解释。目前尚不确定妊娠激素（如人绒毛膜促性腺激素或雌激素）以及其他内分泌因素是否在妊娠早期阶段导致恶心。有趣的是，恶心在妊娠早期并不是恒定的。它显著受到日常活动，特别是进食的影响。恶心的神经机制在妊娠期间如何受到其他感觉调节的影响仍有待阐明。未来的工作可能还会探索涉及GDF15信号的治疗策略，可能有助于缓解妊娠期间的恶心。

食物中毒中作为恶心信号的神经递质

恶心和呕吐是食物中毒的早期预警信号。多种致恶心物质污染我们的食物，包括细菌外毒素、病毒、真菌和植物防御性生物碱化合物。研究表明，切断膈下迷走神经可消除对各种食物中毒毒素（如硫酸铜和葡萄球菌肠毒素）的恶心和呕吐反应，但对运动引起的无效，这确立了迷走通路对于检测摄入毒素的重要性。这些毒素本质上是蛋白质或小分子。这种广泛的致恶心分子可能通过 distinct 机制直接或间接激活支配肠道的迷走神经元来引发恶心。一些分子也可能 engage 血源性信号，从而作用于最后区。

在肠道屏障细胞和迷走神经之间高度牵连的一个信号通路涉及5-羟色胺。在肠道屏障中，5-羟色胺主要由肠嗜铬细胞（一种排列在肠道上的肠内分泌细胞）合成，并作为神经递质释放，可以直接刺激迷走感觉末梢。大多数迷走感觉神经元表达离子型5-羟色胺受体（5-HT₃）基因（HTR3A和HTR3B）。激活小鼠的肠嗜铬细胞可诱导回避行为。5-HT₃受体拮抗剂被广泛用作止吐药，表明5-羟色胺信号在诱导恶心中可能起作用，尽管确切的作用部位尚不清楚。肠道屏障细胞如何检测有害物质以释放5-羟色胺是一个关键的研究领域。

分泌5-羟色胺的肠嗜铬细胞表达瞬时受体电位（TRP）离子通道家族的成员，如瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1），它检测反应性亲电刺激物。这些TRPA1+肠嗜铬细胞主要位于肠道的隐窝中。强亲电剂，如丙烯醛，穿透黏膜屏障并刺激TRPA1以促进5-羟色胺释放。位于肠道绒毛的一些细胞也表达瞬时受体电位melastatin 2（TRPM2），它通过检测细胞内ADP核糖来感知氧化应激化学物质，如活性氧。显著的例子包括过氧化氢，一种常用于兽医实践的催吐剂。此外，癌症化疗药物可能产生活性氧或丙烯醛。这可能延伸到肠易激综合征相关条件，其中也会产生反应性化学物质，通过5-羟色胺信号 engage 肠嗜铬-迷走通路以诱导恶心，以及其他消化症状。

在病毒性胃肠炎（也称为“胃流感”）期间，由高度传染性病毒引起的炎症性肠道感染导致恶心和急性呕吐。轮状病毒表达病毒孔蛋白NSP4，这是一种离子通道蛋白，在细胞膜上形成亲水孔以改变钙离子通透性和稳态。轮状病毒感染后，肠嗜铬细胞显示胞质钙离子增加，并响应释放5-羟色胺。轮状病毒感染激活cNTS中的立即早期基因cFos。除轮状病毒外，已发现诺如病毒感染人类患者的肠道肠内分泌细胞。诺如病毒感染是否也导致这些受感染细胞增加5-羟色胺释放并激活背侧迷走复合体仍有待确定。

细菌外毒素也是常见的诱导恶心信号。这些包括，例如，食源性病原体蜡样芽孢杆菌，它分泌cereulide，和金黄色葡萄球菌，它分泌葡萄球菌肠毒素。在小鼠中，阻断5-羟色胺受体已被证明可减少对葡萄球菌肠毒素和cereulide的呕吐反应。然而，5-羟色胺诱导的机制需要进一步研究；这些可能包括损伤相关信号。暴露于cereulide的小鼠显示刺激表达CALB1的下游cNTS神经元中的立即早期基因cFos，而葡萄球菌肠毒素刺激那些表达TAC1的神经元中的cFos。目前尚不清楚响应5-羟色胺的迷走感觉神经元如何最终刺激这两种 distinct 的cNTS神经元群体。值得注意的是，沿消化道的肠嗜铬细胞群体存在区域差异。这些是否参与cNTS中的差异反应仍有待检验。

仅涉及5-羟色胺的广义信号通路不太可能解释所有形式的恶心相关毒素感知。例如，组胺可能在食物中毒期间作为关键神经递质起作用。鲭鱼中毒是由于摄入含有高外源性组胺的海鲜引起的，这些组胺是在食物腐败过程中由组氨酸转化积累的。类似地，随着葡萄球菌肠毒素的摄入，肥大细胞也释放组胺，它与5-羟色胺一起，是鼩鼱中与呕吐相关的神经递质。然而，尚不清楚哪种神经通路负责组胺诱导的恶心，组胺受体在多个部位表达，包括背侧迷走复合体、肠道神经元和肠上皮细胞。

摄入几种A型单端孢霉烯族霉菌毒素中毒会导致血浆中P物质升高，P物质由肠道的肠嗜铬细胞分泌。P物质可以结合在外周支配肠道的体感神经元和中枢cNTS及背运动核神经元中表达的神经激肽-1受体，其催吐作用很可能通过中枢刺激实现。在外周，霉菌毒素也可能通过细胞旁和跨细胞途径进入黏膜下空间，在那里它们可以直接与肠道中的感觉神经元相互作用。一些毒素也可能触发损伤反应，其中促炎细胞因子介导恶心反应。例如，在霉菌毒素脱氧雪腐镰刀菌烯醇（IL-6、IL-1β、TNF-α和IL-18）和葡萄球菌肠毒素（IL-1β和IL-18）引起的食物中毒期间，细胞因子也会升高。诸如IL-6和TNF-α等细胞因子可能通过与迷走神经和最后区神经元相互作用引起恶心，如后面在炎症背景下讨论的那样（见“免疫激活”）。这些领域的未来研究可能通过尚未确定的信号机制为内感受性有害感知提供重要见解。

免疫激活

传统上，恶心被视为由机械或化学信号（如胃肠道扩张或毒素）触发的保护性反应。然而，越来越多的证据表明，免疫激活也能引发类恶心反应。胃肠道症状，包括恶心、呕吐和腹泻，在食物过敏、消化系统疾病、癌症和其他疾病的患者中很常见。免疫激活可通过多种机制驱动恶心，其共同特征是炎症介质与感觉神经元之间的相互作用。

肥大细胞是食物过敏期间导致神经元反应的重要下游效应器，特别是对于IgE介导的食物过敏类型。再次暴露于抗原会导致介质的快速释放，如组胺、前列腺素、5-羟色胺和白三烯。小鼠研究表明，在肠道中，肥大细胞位于肠黏膜神经元附近，在食物过敏期间共定位增加。肥大细胞的激活对于过敏原的行为回避和内脏疼痛反应至关重要。在卵清蛋白过敏的小鼠模型中，对组成蛋白卵清蛋白的致敏导致对掺有卵清蛋白的饮用水的回避。这种行为依赖于IgE、肥大细胞和半胱氨酰白三烯的参与，它们刺激大脑区域，如cNTS、PBN和杏仁核。目前尚不清楚在食物过敏模型中，肥大细胞到神经元的信号在肠道中是同时 engage 疼痛和恶心通路，还是恶心可能通过其他机制介导。例如，GDF15在食物过敏的效应阶段也会增加，这可能导致厌恶。在食物过敏患者中，除了IgE介导的过敏外，非IgE介导的过敏涉及 distinct 机制，有些会导致严重的恶心症状。例如，非IgE介导的过敏会影响肠上皮屏障破坏、局部炎症和 distinct 细胞因子（如IL-25、TSLP）的释放。这些效应细胞和因子是否通过迷走传入或最后区起作用尚不清楚。

全身性感染和败血症通常伴有严重的胃肠道症状，如不适、恶心和呕吐。20多年前，开创性的小鼠研究表明，广泛电刺激整个迷走神经束可以保护动物免受高水平TNFα引起的休克。在小鼠中，迷走感觉神经元直接响应细胞因子，激活表达TRPA1的迷走神经元 dramatically 增强抗炎反应并严重抑制促炎细胞因子水平。TRPA1+迷走神经元向cNTS发送输入，刺激这些cNTS神经元也抑制LPS诱导的IL-6、IL-10、IL-1β和TNFα。这些研究表明，感染相关的细胞因子可以刺激迷走感觉回路，进而调节免疫反应。这些神经元是否也触发恶心相关反应尚待阐明。

癌症恶病质是一种毁灭性的代谢消耗综合征，其特征是厌食、疲劳和 dramatic 的非自愿体重减轻。它诱导IL-6的慢性升高，IL-6可以迅速进入最后区并激活相关的下游网络，以促进厌食、分解代谢和冷漠（低动机状态）。在肿瘤 bearing 小鼠的大脑中，通过脑室内输注IL-6抗体中和IL-6，可减轻恶病质和恶病质相关的最后区网络内的过度活动。

止吐药：从反向转化到精准方法

当代止吐药的设计通常遵循一条反向转化路径：现有药物被发现同时具有止吐作用，然后被重新用于恶心治疗。这些化合物在治疗恶心方面的功效也促使了对它们作用机制的研究。最早发现的止吐药是毒蕈碱拮抗剂，主要适用于晕动病，作为针对前庭核的抗胆碱能药。抗组胺药和多巴胺拮抗剂是目前最常用的一线恶心治疗药物。其中，一种常见的多巴胺受体拮抗剂甲氧氯普胺，因其作为选择性5HT3受体拮抗剂的作用而被发现更有效。这导致5HT3受体作为止吐药靶点的发现。对5HT3受体选择性的进一步 refinement 导致了格拉司琼和昂丹司琼的开发，两者都广泛用于恶心。一小类靶向P物质受体（例如阿瑞匹坦）的镇痛药已被发现具有止吐活性，因此也 narrowly 应用作化疗和周期性呕吐综合征的预防药。虽然本身并非固有的止吐药，但皮质类固醇（例如地塞米松）和抗癫痫药（例如托吡酯）已被处方作为与上述止吐药的联合疗法。目前批准和广泛使用的止吐药通常仅对恶心提供有限的缓解，特别是在复杂的临床条件下，如肥胖管理、妊娠和食物过敏，这表明恶心通路可能具有高度 context 特异性。随着对恶心神经机制的理解不断深入，靶点如神经肽Y受体拮抗作用、抗GDF15和GIP激动作用可能提供新的疗法。迫切需要补充当前自上而下、观察性的范式，采用植根于神经科学的自下而上、机制驱动的方法，以开发更有效的 context 特异性止吐药。

结论与未来展望

最后区和迷走感觉神经元在检测内脏系统中的恶心线索方面起着至关重要的作用。它们是中脑和前脑区域进行感觉处理的门户，最终导致恶心感觉。恶心可由各种触发因素引发，包括环境因素如化学物质和生理刺激。驱动恶心的内部感觉系统涉及与其他系统（包括消化、免疫和内分泌系统）的复杂相互作用。一些信号机制可能在不同条件下被利用，例如肠嗜铬细胞和迷走感觉神经元之间的5-羟色胺信号，以及GDF15对最后区的内分泌信号。促炎信号也可能作为 common 介质发挥作用，但细节尚待阐明。其他信号机制可能特定于化学触发因素或临床背景。理解这些外周感觉系统如何在稳态和疾病背景下检测恶心线索是未来研究的一个主要目标（见 outstanding questions）。

研究内感受感觉系统的研究工具的创新允许解决这些未来问题中的一些。这些进步包括最先进的体内和体外成像、结合靶向操作（如光遗传学和化学遗传学）评估器官生理学，以及先进的单细胞测序。高通量行为表型分析的兴起以及改进的病毒工具为恶心研究带来了新的机遇。

恶心会严重影响个人的身心健康，在严重情况下，甚至可能导致重大的生活改变，例如停止某些疾病治疗或终止妊娠。此外，许多现有的止吐药物要么无效，要么伴有不良反应，对脆弱人群（包括孕妇和老年人）构成重大风险。对恶心的进一步研究将增强对其分子机制的理解，并带来更好的临床治疗方法。