肠道菌群失调通过改变免疫和甘油磷脂代谢加剧婴儿利什曼原虫致病机制

本研究揭示肠道菌群失调通过免疫抑制（Th1/Th2细胞因子失衡、IgG降低）和代谢重编程（甘油磷脂代谢增强）显著加重婴儿利什曼原虫（L. infantum）感染进程。多组学分析表明菌群紊乱导致脂质代谢通路（如PLA2G4A、LPCAT3）异常活化，为寄生虫膜合成提供底物，为靶向菌群干预内脏利什曼病（VL）提供新策略。

　　

Highlight

实验动物

雌性BALB/c小鼠（6-8周龄，17-19克）购自成都达硕生物科技有限公司。小鼠在温控动物房（22±1°C，50±10%湿度，12/12小时光暗循环）适应7天后，随机分为4组（n=6）：正常对照组（NC）、正常感染组（NI）、抗生素诱导菌群失调组（AI）、菌群失调感染组（AI+LI）。

通过口服抗生素鸡尾酒建立肠道菌群失调模型

为诱导肠道菌群失调，小鼠连续14天自由饮用含抗生素鸡尾酒的饮水。处理后第14天收集粪便进行16S rRNA（V3-V4区）测序验证模型成功建立。α多样性指数（Ace、Chao1、Observed species、PD whole tree、Shannon、Simpson）和β多样性分析（Bray-Curtis距离主坐标分析PCoA和非度量多维尺度分析NMDS）显示抗生素处理显著降低微生物多样性（P<0.05），并引起菌群结构偏移。

讨论

本研究通过婴儿利什曼原虫感染肠道菌群失调小鼠模型发现，虽然AI组与NI组肝脏重量无显著差异，但两组脾脏重量均显著高于对照组。这种差异可能与肝脏对病理损伤的耐受性高于脾脏有关，也可能反映不同器官对寄生虫感染的应答差异。菌群失调感染组显示更高寄生虫负载（肝脏2.3倍，脾脏3.1倍），更严重炎症病变和血清IgG水平降低（P<0.05），表明菌群紊乱削弱体液免疫应答。Th1型（IFN-γ、TNF-α）和Th2型（IL-4、IL-10）细胞因子同步升高提示免疫调节紊乱。

转录组学显示菌群失调感染组肝脏免疫基因（如Iigp1、Iigp2、Gbp2b）显著下调，脂代谢通路（胆固醇生物合成、脂肪酸延伸）同时失调。代谢组学发现甘油磷脂代谢物（磷脂酰胆碱PC、磷脂酰乙醇胺PE等）显著富集，这些分子可能通过PLA2G4A和LPCAT3介导的脂质重塑途径为利什曼原虫膜合成提供前体。多组学联合分析揭示"菌群-免疫-代谢"轴在VL进展中的核心作用。

结论

与正常菌群感染组相比，菌群失调感染组呈现更严重的内脏利什曼病症状：更高寄生虫负载、更低血清IgG水平、更显著肝脏炎症和生化指标紊乱。转录组显示免疫基因更大程度下调，表明免疫抑制和肝损伤加剧。代谢组显示甘油磷脂代谢物富集，可能通过提供膜合成底质促进婴儿利什曼原虫增殖。本研究阐明肠道菌群通过调节宿主免疫和代谢途径影响VL进展，为微生物群靶向治疗提供新视角。