综述：植物源性囊泡样纳米颗粒在免疫调节中的作用机制与应用

本综述系统阐述了植物源性囊泡样纳米颗粒（PVLNs）的生物学特性及其在免疫调节中的前沿进展。PVLNs凭借其天然脂质双层结构、卓越的生物相容性及低免疫原性，通过调控巨噬细胞极化、T细胞分化及细胞因子网络（如TNF-α/NF-κB通路），在炎症性肠病（IBD）、代谢综合征及神经退行性疾病等领域展现巨大治疗潜力，为开发新型免疫疗法提供创新视角。

　　

引言

免疫系统作为机体健康的核心防御机制，其功能失衡可导致慢性炎症及多种系统性疾病。当前免疫调节治疗面临副作用显著、疗效不稳定等挑战，而植物源性囊泡样纳米颗粒（Plant-derived vesicle-like nanoparticles, PVLNs）作为植物细胞分泌的天然纳米材料，因其优异的生物相容性、低免疫原性及跨物种通信能力，成为免疫治疗领域的新兴研究方向。

PVLNs的生物发生与组成特性

PVLNs主要来源于食用植物（如生姜、大豆、葡萄），尺寸范围为30-400 nm。其生物发生途径包括多泡体（MVBs）通路、EXPO通路和液泡通路，这些过程与植物生理防御机制密切相关。PVLNs的组成具有高度多样性，包含脂质、蛋白质、RNA及植物特异性生物活性分子（如ginsenosides、curcumin等）。其脂质双层结构不仅增强稳定性，还能抵抗复杂环境中的降解。

相较于哺乳动物源细胞外囊泡（MDEVs）和人工合成脂质体（SLVNs），PVLNs具有来源广泛、无伦理争议、无病原体传播风险等优势。例如，生姜源性PVLNs富含6-姜酚（6-gingerol），而人参源性PVLNs则携带人参皂苷（ginsenosides Rb1/Rg1），这些活性成分赋予其独特的免疫调节功能。

PVLNs对固有免疫细胞的调控机制

巨噬细胞：PVLNs通过内化作用进入巨噬细胞胞质，调控其吞噬功能、抗原呈递及极化状态。长春花源性纳米囊泡（CLDENs）通过TNF-α/NF-κB/PU.1信号轴增强巨噬细胞吞噬活性及MHC II类分子表达。燕麦源性PVLNs则通过独特脂质成分DGDG抑制β-葡聚糖与Dectin-1受体结合，进而抑制炎症通路激活。此外，大蒜源性PVLNs通过miR-396e抑制PFKFB3介导的糖酵解，促进M2型极化，改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）相关的慢性炎症。

树突状细胞（DCs）：西兰花源性纳米颗粒（BDNs）通过激活AMPK通路抑制单核细胞向DCs分化，减少促炎性DCs亚群并诱导耐受性DCs生成。日本蜂斗菜源性囊泡（PJ-EVs）则通过激活MAPK/NF-κB通路增强DCs表面CD80/CD86及MHC分子表达，促进适应性免疫应答。

中性粒细胞与NK细胞：黄连源性囊泡（Cc-ELNs）通过递送miR-5106靶向锌离子转运蛋白ZIP2，恢复锌离子稳态并抑制中性粒细胞胞外陷阱（NETs）形成。柠檬源性PVLNs激活AhR/Nrf2通路，减少活性氧（ROS）产生及中性粒细胞聚集。

PVLNs对适应性免疫细胞的调控作用

T细胞：PVLNs通过直接结合C型凝集素受体或间接调控APC功能影响T细胞活化。大蒜源性纳米颗粒（GNPs）直接激活肠道γδ T细胞，通过Syk/NF-κB通路促进IFN-γ分泌。紫苏叶源性囊泡（PLEVPs）通过递送pab-miR396a-5p靶向HSP90，抑制IL-17信号轴并缓解银屑病皮肤炎症。马齿苋源性PVLNs通过调控微生物代谢产物吲哚衍生物，诱导CD4⁺T细胞重编程为双阳性CD4⁺CD8⁺T细胞，增强免疫调节功能。

B细胞：虽直接证据有限，但PVLNs携带的植物活性成分（如姜黄素、白藜芦醇）可调控B细胞分化和抗体分泌，提示其潜在调节体液免疫的能力。

PVLNs在免疫相关疾病中的应用

消化系统疾病：生姜源性PVLNs通过抑制NF-κB通路降低TNF-α、IL-6等促炎因子，同时促进IL-10、IL-22等抗炎因子表达，修复肠黏膜屏障。茶源性PVLNs通过miR-44/miR-54增强紧密连接蛋白ZO-1表达，调控肠道菌群平衡。

皮肤疾病：紫苏叶源性PVLNs通过减少ROS生成、促进Caspase-3介导的细胞凋亡及增加Treg细胞活性，缓解银屑病炎症。芦荟源性囊泡（A-EVs）通过提升SOD、CAT等抗氧化酶活性，减轻氧化应激并促进慢性伤口愈合。

代谢性疾病：大蒜源性PVLNs通过磷脂酸（PA）结合脑酸溶性蛋白BASP1，抑制c-GAS/STING炎症通路及IDO1介导的AhR信号，改善肥胖相关脑炎症及胰岛素抵抗。绿豆芽源性PVLNs激活PI3K/Akt/GLUT4/GSK-3β通路，上调HO-1、SOD抗氧化酶表达，减轻肝脏氧化损伤。

心血管疾病：西红柿源性PVLNs通过miRNA164a/b-5p调控Nrf2-Keap1通路，抑制血管平滑肌细胞增殖及再狭窄。苦瓜源性囊泡通过清除心肌细胞ROS、恢复线粒体膜电位，减轻辐射所致心脏损伤。

神经退行性疾病：葛根源性PVLNs经鼻给药可穿越血脑屏障，通过PINK1-Parkin介导的线粒体自噬清除功能障碍线粒体，维持多巴胺神经元存活。黑果枸杞源性囊泡通过激活Nrf2/HO-1/NQO1通路减少Aβ诱导的氧化应激及神经元凋亡。

感染性疾病：生姜源性PVLNs通过表面磷脂酸与牙龈卟啉单胞菌HBP35蛋白结合，抑制病原菌黏附及毒力基因表达。蒲公英源性囊泡直接中和金黄色葡萄球菌外毒素，阻断其溶血活性。

PVLNs的制备与工程化策略

PVLNs的分离方法包括超速离心、密度梯度离心、超滤及免疫亲和捕获等，但其标准化仍面临挑战。工程化改造主要聚焦于：

1. 1.

   靶向性提升：通过叶酸、cRGD肽等配体修饰增强特异性靶向（如FA-GDEVs靶向炎症关节）；

2. 2.

   载药能力优化：采用电穿孔、超声等主动载药技术负载化疗药（如索拉非尼）、抗炎药（如地塞米松）；

3. 3.

   稳定性增强：PEG化修饰延长血液循环半衰期，冻干技术实现室温储存；

4. 4.

   免疫调节强化：膜杂交技术（如细菌-植物杂合囊泡）赋予多功能免疫调控特性。

挑战与展望

尽管PVLNs展现巨大应用潜力，其临床转化仍面临机制阐释不足、制备标准化缺失、长期安全性评估缺乏等挑战。未来需结合多组学技术、单细胞测序及人工智能辅助设计，深入解析PVLNs与免疫系统的互作网络。同时需建立标准化生产流程、完成系统毒理学评价，并通过多中心临床试验验证其在不同免疫相关疾病中的治疗价值。