新型萘普生-非那西丁三唑杂合物的合成与生物评价：作为具有增强胃肠道耐受性的前景抗炎剂

本综述系统阐述了通过分子杂交策略设计的新型非甾体抗炎药（NSAIDs）。研究将萘普生与非那西丁通过1,2,4-三唑-5-硫酮桥联，旨在克服传统NSAIDs因非选择性抑制COX-1/COX-2导致的胃肠道（GI）损伤问题。化合物55和64在体内外实验中展现高COX-2选择性（SI ≥ 100）、强效抗炎活性（IC50 ≤ 0.19 μM）及显著改善的GI安全性（溃疡评分~2），并通过分子对接验证其与COX-2活性位点（His90/Arg513）的稳定结合，为开发高效低毒抗炎药提供新方向。

　　

亮点

通过合理的分子设计，我们将萘普生和非那西丁的药效团整合到1,2,4-三唑-5-硫酮杂合骨架中，成功消除传统NSAIDs中致溃疡的羧酸基团，同时引入空间位阻基团以增强对环氧合酶-2（COX-2）的选择性抑制。活性化合物与COX-2活性口袋中的关键残基His90和Arg513形成稳定氢键，模拟了经典COX-2抑制剂（如塞来昔布）的结合模式。

结论

非甾体抗炎药（NSAIDs）仍是治疗疼痛和炎症的一线药物，但会通过非选择性抑制环氧合酶（COX）介导的前列腺素合成引发剂量和时间依赖性的胃肠道损伤。为克服传统NSAIDs的GI毒性和成本限制，我们通过针对COX-2的虚拟筛选设计了一系列基于萘普生/非那西丁骨架的1,2,4-三唑乙酰胺衍生物。共合成35个类似物，其中十种化合物抑制COX-2的IC₅₀值≤0.56 μM，五种表现出高选择性（SI≥100）。化合物46（IC₅₀=0.16 μM, SI=2.36）、55（0.19 μM, SI=2.27）和59（0.21 μM, SI=1.65）的效力与塞来昔布相当。在角叉菜胶诱导的爪水肿模型（瑞士小鼠，n=6；伦理号2024/11 08）中，口服化合物55和64（20 mg/kg）分别使爪水肿减少61%和52%，与吲哚美辛（52%）效果相当，且未引起可见胃损伤（损伤评分~2，吲哚美辛为5）。分子对接研究表明，活性化合物与COX-2侧口袋内的His90和Arg513形成稳定氢键，与选择性COX-2抑制剂的结合模式相似。通过SwissADME和PreADMET进行的计算机ADME评估表明，这些化合物符合Lipinski五规则，具有最佳极性表面积和Caco-2通透性，且局部胃刺激风险极低，表明其具有良好口服生物利用度。总体而言，1,2,4-三唑硫酮-萘普生/非那西丁杂合物代表了开发GI更安全NSAIDs的有前途的先导候选化合物，尤其是化合物55和64值得进一步优化和长期安全性评估。

结论

非甾体抗炎药（NSAIDs）仍是治疗疼痛和炎症的一线药物，但会通过非选择性抑制环氧合酶（COX）介导的前列腺素合成引发剂量和时间依赖性的胃肠道损伤。为克服传统NSAIDs的GI毒性和成本限制，我们通过针对COX-2的虚拟筛选设计了一系列基于萘普生/非那西丁骨架的1,2,4-三唑乙酰胺衍生物。共合成35个类似物，其中十种化合物抑制COX-2的IC₅₀值≤0.56 μM，五种表现出高选择性（SI≥100）。化合物46、55和59的效力与塞来昔布相当。在体内模型中，化合物55和64表现出显著抗炎活性且胃损伤极低。分子对接揭示了其与COX-2活性位点的稳定结合，计算机ADME预测显示良好类药性。这些杂合物是开发更安全NSAIDs的优秀先导候选物。