综述：大型语言模型在传染病研究中的生物序列分析

本综述系统阐述了大型语言模型（LLM）在传染病生物序列分析中的前沿应用，涵盖蛋白质语言模型（pLM）、基因组语言模型（gLM）及多模态模型三大类。文章重点介绍了它们在病原体鉴定、进化监测、宿主-病原体互作预测及药物开发中的突破性进展，同时深入探讨了当前面临的数据质量、长序列处理、可解释性及生物安全等挑战，为传染病防控提供了重要的方法论支持和未来研究方向。

　　

引言

传染病仍然是全球健康的重大挑战，其传播和演化受到复杂的宿主-病原体动态、环境因素以及包括免疫反应和医疗干预在内的选择压力的共同影响。近年来严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）和严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的暴发凸显了病原体快速适应能力，导致传播动态改变、毒力增强和免疫逃逸能力提升，对公共卫生系统构成巨大压力，也突显了进行全面基因组监测的迫切性。

高通量测序技术虽然产生了涵盖病原体基因组、宿主反应以及跨基因组学、转录组学和蛋白质组学的进化轨迹的海量数据集，但整合这些异质性数据仍然具有挑战性。传统生物信息学方法在处理大规模序列分析需求时常常力不从心，例如序列比对方法在处理超大数据集时效率低下，且当前的分析框架往往忽略了长程序列相互作用。这一局限性推动了对更复杂计算工具的需求，这些工具能够有效整合多维信息，以提高疫情响应的速度和精确性。

基于Transformer架构的大型语言模型（LLM）已成为应对这些计算挑战的变革性解决方案。通过将基因组和蛋白质序列视为离散的语言标记（token），LLM能够有效捕捉生物数据中的长程依赖关系和上下文语境，其原理类似于自然语言处理。在生物学上，长程依赖指的是远距离序列元件之间的关系，例如基因组中调控元件与编码基因之间的关系，或在三维蛋白质结构中空间邻近但线性距离较远的氨基酸，这对于理解复杂的调控、结构和功能机制至关重要。LLM能够识别这些模式并在千碱基尺度上捕捉序列上下文，通过从大规模生物数据集中进行表征学习，LLM促进了多种下游应用，包括变异效应预测、调控元件识别、蛋白质结构建模和功能注释。

在传染病研究中，LLM在多个领域展现出革命性潜力。它们能够快速分析大规模病原体基因组和蛋白质组数据，促进新发变异的识别与特征分析以及进化动态研究，并支持实时基因组监测和对病原体传播与适应的预测建模。LLM还加速了疫苗和治疗性抗体的设计，从而提升了跟踪病原体进化、阐明感染机制以及加强针对新发威胁的医学对策的能力。

传染病研究中的基础模型

基本概念

LLM是通过对海量数据集进行自监督学习来理解和预测标记序列的计算模型，能够捕捉内在模式和上下文关系。最初为自然语言处理而开发，使用带有自注意力机制的Transformer架构，这一范式已成功扩展到生物学领域，将生物序列（DNA、RNA和蛋白质）视为具有独特模式和结构特征的语言实体。输入序列被标记化为基本处理单元，通常是DNA/RNA序列的单个核苷酸或k-mer，以及蛋白质的氨基酸。其基本前提是，生物序列与自然语言一样，包含固有的组织结构和模式，可以通过计算分析来区分生物体并预测生物学功能。

早期的语言模型依赖于循环神经网络（RNN）、长短期记忆网络（LSTM）和门控循环单元（GRU）。这些模型逐标记处理序列并捕捉顺序上下文信息，但由于梯度消失等问题，难以建模长程依赖。面对这一固有限制，Transformer架构得以发展并实现了突破性性能，彻底改变了该领域，为现代生物语言模型奠定了基础。Transformer架构通常构建为编码器-解码器、仅编码器或仅解码器系统。其关键创新是自注意力机制，它允许模型同时权衡序列中所有标记的重要性，无论其位置如何。这使得无需循环或卷积即可有效建模长程依赖，并有利于并行处理， dramatically 加速了大型数据集上的训练。

模型开发涉及两个关键阶段：预训练和微调。在预训练期间，模型从大量遗传或蛋白质序列数据集中学习，获得可概括的模式、进化特征和结构特征。两种主要的预训练技术是自回归（AR）建模（它基于先前的预测顺序生成标记）和掩码语言建模（MLM）（它使用双向上下文预测随机掩码的标记）。AR模型擅长序列生成，而MLM模型在表征学习和序列填充方面更胜一筹。微调随后使预训练模型适应特定任务，如病毒突变或蛋白质功能预测，从而提高了针对性生物学应用的准确性。这种两阶段过程允许模型利用大量未标记数据来建立基础性理解，然后可以用更小的、带标签的数据集进行专门化。

蛋白质语言模型

传统基于比对或早期语言模型在捕捉蛋白质序列-功能关系全面复杂性方面的局限性，特别是对于高度分化的蛋白质，推动了在大量未标记蛋白质数据集上训练的先进蛋白质语言模型（pLM）的发展。出现了几种架构框架，每种架构针对不同的生物学问题具有独特优势。

编码器-解码器模型（如ProtT5和xTrimoPGLM）首先通过编码器模块将蛋白质序列转换为上下文嵌入，然后通过解码器模块从这些表示中生成输出。这种双向到自回归的结构既支持理解（例如比对、分类），也支持生成（例如蛋白质设计、蛋白质-蛋白质相互作用预测）。虽然高度通用，但编码器-解码器架构在计算上比单模块模型更昂贵，并且可能需要大型数据集才能充分发挥其潜力。

仅编码器模型（如ESM-1b、ESM-1v、ESM-2和ProteinBert）专门专注于生成高质量的上下文嵌入，而没有生成式解码步骤。这些模型通过自注意力有效捕捉残基水平的依赖性，使其适用于二级结构预测和突变效应分析。例如，ESM-2通过ESMFold直接推断残基-残基接触和三维结构，实现了与AlphaFold2相当的精度，且具有卓越的计算效率。权衡之处在于，仅编码器模型在没有额外生成组件的情况下无法本地生成新序列。

仅解码器模型（包括ProtGPT2、ProGen、PoET）采用自回归架构，针对生成任务进行了优化，通过迭代氨基酸预测合成新的功能蛋白质。通过条件标签的可控生成和高级标记化等创新，扩展了它们在探索稀疏蛋白质序列空间的能力。然而，仅解码器模型在双向上下文建模方面能力有限，这可能会降低某些预测或分类任务的有效性。

总之，编码器-解码器模型为预测和生成任务提供了广泛的灵活性，仅编码器模型为分析和结构预测提供了高效准确的嵌入，而仅解码器模型专门从事创造性序列设计。选择适当的架构取决于理解现有蛋白质序列和生成新序列之间的平衡，以及计算和数据集的限制。

基因组语言模型

基因组语言模型（gLM）旨在通过对海量基因组数据集进行自监督学习来理解DNA和RNA序列，特别是基因组的巨大长度和非编码区的重要性。有效处理超长基因组序列的内在挑战是gLM创新的主要动力，导致了针对各种任务的仅编码器、仅解码器、编码器-解码器和混合架构的发展。

早期模型如DNABERT证明了预训练的双向编码器表示可以捕捉基因组语法和语义，尽管k-mer标记化引入了计算效率低下和数据泄露问题。随后的创新是由对更高效率和更长上下文窗口的需求驱动的。DNABERT-2和GROVER采用字节对编码（BPE）以提高效率，而GPN等模型采用核苷酸级标记化，用于变异效应预测等高分辨率任务。扩展这些努力导致了基础模型的发展，如GenSLMs（在1.1亿+个原核基因序列上训练）和Nucleotide Transformer（在3200+个人类基因组和850个不同物种基因组上训练），展示了强大的变异预测性能。

尽管取得了这些进展，一个主要限制是上下文长度受限（512–4000个标记），仅覆盖最小的基因组部分。无法对整个基因或调控区域进行超长程依赖建模，这对于理解复杂的基因组功能至关重要，推动了新架构的开发以解决这一上下文长度限制。MegaDNA采用多尺度Transformer架构，用于噬菌体基因组中高达96 kb的超长上下文。HyenaDNA使用Hyena运算符，具有全局卷积滤波器和数据控制门控，而不是注意力机制，实现了次二次缩放和1 Mb上下文长度的单核苷酸分辨率。基于StripedHyena的Evo通过29个Hyena层处理131 kb序列。其继任者Evo 2代表了最先进的技术，在来自100,000+个物种的万亿个DNA碱基上训练，具有1 Mb上下文能力，使用优化的StripedHyena 2架构进行高效的扩展序列处理。

关键的一点是，许多gLM（如HyenaDNA和Nucleotide Transformer）是在人类或广泛的多物种数据集上训练的。它们在传染病研究中的应用依赖于迁移学习技术。通过从海量数据集中学习DNA和RNA的基本“语言”，这些模型获得了基因组原理的基础性理解，可以有效地迁移。然后，它们在较小的、病原体特定的数据集上进行微调，以执行诸如病毒分类或变异效应预测等任务，并且通常优于仅在小规模病原体数据集上从头训练的模型。

多模态和跨组学模型

认识到生物过程很少由单一数据类型控制，并且整合不同的组学数据可以提供更全面的理解，多模态模型被开发出来以整合多样化数据，超越了单序列分析。

ESM-IF1使用AlphaFold2预测生成折叠成指定结构的蛋白质序列，在1200万个蛋白质折叠上训练。ESM-3拥有980亿参数，在27.8亿个蛋白质上训练，使用离散标记化联合推理蛋白质序列、结构和功能。LucaOne处理来自169,861个物种的DNA、RNA和蛋白质数据，桥接了基于序列和基于结构的方法。AlphaGenome从DNA序列预测多样化的基因组调控效应，跨基因表达、剪接和染色质可及性等模态整合了1 Mb上下文和碱基对分辨率。其受U-Net启发的架构将编码器-解码器框架与成对交互模块相结合，通过涉及预训练和蒸馏的两阶段训练，能够同时预测一维（1D）基因组轨迹和二维（2D）接触图。这些模型在蛋白质工程和药物发现方面凸显了潜力，实现了可控生成、跨模态翻译和前所未有的全面生物推理规模，从而改变了传染病研究的能力。

在传染病研究中的应用

传染病的有效控制需要一种综合的研究策略，涵盖病原体识别、进化分析、宿主-病原体相互作用研究以及靶向治疗方法的开发。及时准确的病原体识别是早期疫情检测和遏制的基础，而监测其进化动态能够早期识别新变异、传播性或毒力的变化，并支持疫苗的合理设计。破译宿主与病原体之间复杂的分子相互作用对于揭示疾病机制和确定干预靶点至关重要，最终为能够全球范围内降低发病率和死亡率的药物、抗体和疫苗的开发提供信息。新兴案例表明，LLM在加速这些领域的进展方面具有巨大潜力。通过辨别海量生物数据集中的序列模式、结构特征和功能关系，LLM可以提高传染病研究的准确性、效率和转化影响，从而加强公共卫生准备和响应。

在pLM、gLM或多模态模型之间的选择取决于所需的分辨率和具体的生物学问题。早期、广泛的监测工作最受益于gLM，而后期功能表征和干预设计则更适合使用pLM或多模态模型。例如，在病毒病原体识别中，gLM在检测新病毒方面可能具有优势，因为它们可以从原始测序读数中捕捉更广泛的基因组上下文，这是在疫情暴发期间通常首先可获得的数据类型。相反，当目标是表征已知病毒蛋白或设计针对特定病毒成分的治疗方法时，pLM和多模态模型更有效。这是因为它们利用了学习的蛋白质结构与功能之间的关系，这通常与致病机制和潜在的药物靶点有更直接的联系。

病原体识别与注释

准确快速的病原体识别是有效疾病监测和疫情响应的基石。LLM通过克服缓慢的、基于比对的方法的局限性，改变了基于序列的病原体检测和分类学，实现了更强大、更快速的病原体识别。

PathoLM利用预训练的DNA基础模型（如Nucleotide Transformer）来增强病原体检测和分类。通过以最少的微调捕捉更广泛的基因组上下文，PathoLM优于传统的基于比对的方法，特别是对于新型和分化病原体。在宏基因组应用中，ViraLM通过对DNABERT-2进行微调来检测病毒，超越了识别新型病毒重叠群的现有基准。这一能力在COVID-19大流行期间的SARS-CoV-2监测中得到证明，对早期疫情响应至关重要。

准确注释与已知蛋白质缺乏明确序列同源性的病毒蛋白的挑战，刺激了基于pLM的分类器的开发，其显著改善了病毒蛋白注释，超越了传统的序列同源性方法。Flamholz等人开发了一个基于pLM的原核病毒蛋白分类器，捕捉功能同源性而不仅仅是序列相似性。这使得能够注释高度分化的、逃避常规检测的病毒蛋白。应用于全球海洋病毒组数据，该方法将注释的病毒蛋白家族扩大了29%，并识别了先前未表征的具有重要生物学功能的蛋白质。整合序列和结构信息的多模态模型LucaProt进一步提高了RNA病毒蛋白质功能预测的准确性。

进化分析与变异监测

了解病原体进化、预测潜在的免疫逃逸突变对于预测未来威胁和开发长效疫苗至关重要。LLM已经显著推进了病毒进化建模和变异预测。

Hie等人将语言模型引入病毒序列，使用BiLSTM架构通过“语法”（适应性）和“语义”（抗原性变化）对病毒进化进行建模。他们的方法准确地识别了在保留病毒功能的同时改变免疫识别的逃逸突变，在流感、HIV和SARS-CoV-2中提供了用于预测病毒进化和指导疫苗设计的无比对方法。EVEscape将SARS-CoV-2序列与结构信息相结合，在新变异出现之前预测病毒变异，证明了大流行期间预测频繁突变和重要变异的能力。共注意力Transformer模型CoT2G-F桥接了SARS-CoV-2中的基因型和适应性，识别免疫逃逸突变并预测适应性。

对于进化轨迹建模，Evo-velocity使用ESM-1b嵌入构建序列相似性网络，根据语言模型似然变化分配方向性，以创建预测局部进化方向和动态的矢量场。该方法成功预测了跨时间尺度的进化顺序，从演化数年的病毒蛋白到演化地质纪元的真核蛋白，为了解病毒免疫逃逸和水平基因转移提供了见解。CoVFit使用ESM-2在基因型-适应性数据上训练，准确排名未知变异适应性，并通过2023年底识别了959个病毒进化中的适应性升高事件。

系统发育重建的进展也通过像PhyloGen这样的模型得到增强，它利用预训练的gLM生成和优化系统发育树，而不依赖于传统的进化模型。PhyloGen在基准数据集上展示了有效性和鲁棒性，为进化关系和病原体监测提供了改进的见解。

宿主-病原体关联预测

识别病原体可以感染哪些宿主并理解它们的相互作用对于大流行防范和治疗开发至关重要。传统作图方法的巨大成本和时间需求导致了基于LLM的计算方法的发展，用于高通量预测。

蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）是病原体感染、发病机制和传播的关键机制，因此尤为重要。TUnA利用Transformer编码器结合ESM-2嵌入来预测二元PPI并估计预测不确定性，这对于未见蛋白质的可靠性至关重要。整合核酸和蛋白质语言的多模态模型LucaOne在预测PPI方面实现了优于现有模型的性能。

预测宿主范围和人畜共患溢出事件是新发传染病研究中的一个核心挑战，由于数据有限，推动了基于LLM的工具的开发来解决这一空白。EvoMIL框架结合ESM-1b蛋白质嵌入，仅使用病毒蛋白序列预测病毒的宿主物种，实现了令人印象深刻的性能，对原核宿主的曲线下面积（AUC）分数超过0.95，对真核宿主为0.8–0.9，同时识别了涉及宿主特异性的关键病毒蛋白。为病毒传染性预测设计的BERT-infect模型，利用DNABERT和ViBE模型对大量核苷酸序列进行评估，以评估人畜共患溢出风险。该模型展示了增强的性能，特别是在分段RNA病毒中，这些病毒经常涉及严重的人畜共患病，但由于数据可用性有限，历史上一直难以分析。即使使用部分病毒序列，它也显示出强大的预测能力，使其适用于高通量测序数据和宏基因组分析。这些工具为监测新发人畜共患威胁提供了宝贵的见解。

治疗与预防开发

开发有效的药物和疫苗是传染病研究的主要目标，而传统抗体发现的费力、耗时特性，特别是对于高变区，推动了采用LLM来简化和加速这一过程。

pAbT5模型旨在理解和生成抗体重链和轻链配对，通过尊重生物学约束和链配对偏好展示了其抗体设计的潜力。EVOLVEpro将ESM-2与少样本主动学习相结合，用于蛋白质的快速计算机定向进化。它通过最少的实验数据，引导蛋白质序列朝向所需功能，同时避免非功能性的进化死胡同，实现了功能优化。该方法已成功优化了一种针对SARS-CoV-2刺突蛋白的治疗相关单克隆抗体。AbMAP是一个将pLM适应于抗体特定任务的迁移学习框架，在优化SARS-CoV-2结合抗体方面表现出高效率，达到了82%的命中率。MAMMAL框架仅基于序列数据预测抗体对甲型流感血凝素抗原的结合和受体阻断活性，并在现有抗体中展示了高准确性，显示出通过减少对大量实验室测试的依赖来加速抗体发现的潜力。

靶向感知药物生成以TamGen为例，这是一个GPT类模型，生成针对特定病原体蛋白质的有效化合物。目的是克服传统高通量筛选的局限性，实现针对特定靶点的从头药物候选物设计。该方法将蛋白质编码器与化学语言模型相结合，并已成功识别出14种对结核病ClpP蛋白酶显示出显著抑制活性的化合物。

耐药机制预测受益于像ProteinBERT这样的pLM，它从基因序列中高精度预测抗生素耐药机制，特别是在与已知耐药基因序列相似性低的情况下表现出色。快速识别新型抗生素耐药机制的关键需求，特别是那些无法通过传统同源性方法检测到的机制，推动了pLM在该领域的应用。此类模型提供了可解释的预测，考虑了生物学相关特征，如氨基酸保守性和靶点结合位点。

当前挑战与展望

尽管LLM在传染病研究方面取得了显著进展，但要充分发挥其潜力，必须解决几个关键挑战。

数据质量与数据代表性

数据质量和代表性构成了训练鲁棒LLM的基本障碍。生物序列数据集经常包含噪声、偏差和不完整的注释，这些都会对模型性能产生不利影响。例如，重复基因组区域占基因组的很大部分，带来了特殊的挑战，往往导致过拟合而不是有意义的泛化。提出的解决方案包括掩码或降低重复序列的权重，以及采用先进的长程上下文建模架构。

抽样偏差是一个普遍存在的挑战，体现在多个维度。自然选择偏差发生在某些病原体由于临床相关性或疫情突出而被优先采样时，使数据集偏向于充分表征的变异。地理偏差源于测序能力和监测基础设施的不均衡，导致特定人群或地区的过度代表。此外，数据的丰富性在不同病原体之间差异巨大；虽然SARS-CoV-2已被广泛测序，但许多传染源缺乏全面的基因组资源。这种不平衡的格局限制了LLM学习跨分类群和生态环境的鲁棒、具有生物学意义的表征的能力。

这些挑战直接影响跨物种和病原体的泛化性。主要在有限物种子集上训练的模型可能无法捕捉远缘生物的调控逻辑、进化动态和功能约束。尽管多物种训练方法显示出前景，但提取通用生物特征仍然不完整。

此外，这些代表性挑战的范围和严重程度与研究目标密切相关。对于以基础性泛病原体为重点并旨在跨广泛传染源泛化的LLM，这些偏差对学习可转移的生物学见解构成了重大障碍。另一方面，针对特定病原体的领域特定应用更倾向于捕捉种内多样性和病原体特定的进化动态。然而，尽管可能受益于更集中和策划的数据集，许多病原体缺乏变异丰富的数据集仍然限制了模型性能。

解决代表性偏差需要改进的数据收集和深思熟虑的模型设计。整合多样化和未充分利用的数据源，例如社区环境废水监测和交通网络，以及实验性深度突变扫描，可以扩大病原体覆盖范围并丰富生物学背景。缩小生物学相关特征空间和定制领域特定架构可以引导模型做出生物学上合理的预测并与目标场景保持一致。促进跨地区和学科的数据共享与合作对于减少可及性差距和确保更平衡的代表性也至关重要。

长上下文长度

长上下文处理使LLM能够建模跨越数千个碱基对或氨基酸的相互作用，提高了蛋白质结构预测、变异解释和调控元件识别的准确性。通过同时整合远距离序列信息，LLM提供了比局限于局部环境的传统模型更全面的表示。然而，一些挑战限制了在生物LLM中充分利用超长上下文长度。

计算成本与注意力稀释

主要限制是性能与计算成本之间的权衡：自注意力机制随序列长度呈二次方缩放，导致随着上下文窗口扩展，内存使用增加以及训练和推理时间变慢。这种计算负担限制了实际的最大上下文长度，限制了捕捉生物系统中存在的超长程依赖的能力。

即使有超长上下文支持，注意力稀释和“中间丢失”效应也降低了整个输入的有效利用。在这些情况下，随着输入序列长度的增加，模型的注意力过于分散在所有标记上，并且模型不成比例地关注上下文窗口开始或结束附近的序列区域，忽略了位于中心的重要信息。这种不均匀的注意力分布破坏了模型充分利用长序列的能力，可能会错过关键的生物信号。

架构与训练解决方案

为了应对这些挑战，出现了一些实用策略。在架构上，高效的Transformer变体（例如MegaDNA、Hyena）降低了计算复杂度，使得能够使用更长的上下文窗口而无需 prohibitive 的资源需求。分组查询注意力（GQA）等技术通过将注意力头分成共享键值向量的组来进一步优化内存和计算使用，有效降低了随上下文大小线性增长的非参数成本。稀疏和结构化注意力模式，如Longformer、BigBird和Transformer-XL等模型中所见，也通过块稀疏或全局-局部注意力将注意力集中在相关标记上，从而减轻了计算负担，同时保留了必要的上下文信息。

强调富含长程依赖样本的训练策略有助于模型隐式学习优先处理远端相互作用。此外，提示压缩和选择性上下文修剪技术通过移除冗余或不太相关的标记来减少输入长度，从而将模型的注意力集中在上下文最关键的部分。这些方法不仅提高了效率，而且提高了注意力分布中的信噪比。

模型可解释性与信任

LLM在临床和公共卫生部署的一个重大障碍是其“黑箱”性质。虽然它们可以做出高度准确的预测，但理解模型为何做出特定决策通常很困难。这种缺乏可解释性的情况破坏了信任，因为很难验证模型是依赖于真实的生物信号还是训练数据中的虚假相关性。

为了解决这个问题，研究人员正在采用计算机科学中的可解释性技术，例如显著性图（用于突出重要的输入特征）、注意力可视化以及像SHapley Additive exPlanations（SHAP）这样的方法。这些方法有助于揭示序列的哪些部分（例如特定的核苷酸或氨基酸）对模型的预测最有影响，但它们的发现仍然需要在生物学应用中进行验证。建立信任不仅需要改进这些技术，还需要根据已建立的生物学知识验证模型推理。

验证与基准测试

病原体相关模型的评估受到有限和有偏差数据集的阻碍，基准测试通常依赖于合成或狭窄采样的数据，这些数据无法捕捉真实世界序列的复杂性和多样性，导致对鲁棒性和可靠性的评估不完整。报告的性能通常基于自定义数据集，可能无法泛化，并且虽然困惑度、AUROC/AUPRC和零样本准确性等指标很常见，但它们的相关性因任务而异。LLM还受到对输入变化敏感性的挑战，产生可变或幻想的输出，以及领域转移的挑战，即性能在新数据（例如新出现的病毒谱系）上下降，增加了假阳性或假阴性，并可能带来严重的公共卫生后果。应对这些风险需要强大的、社区范围的基准数据集，这些数据集涵盖多样化的病原体以及时间和地理变异，配以生物学相关的评估指标和持续的人工监督，以确保可靠的模型泛化和在公共卫生环境中的安全应用。

向实践转化

尽管研究前景广阔，但生物LLM转化为现实世界的临床或公共卫生流程仍处于起步阶段。大多数模型仍然是研究工具，必须克服重大障碍，例如需要大型、精心策划的领域特定数据集、跨不同人群和病原体的严格外部验证、与现有临床和公共卫生信息系统的集成、对非技术最终用户输出的可解释性以及符合数据隐私和监管要求，才能实际部署。此外，在实时监测系统中部署这些模型需要强大的基础设施、对性能下降的持续监控以及基于模型预测采取行动的明确协议。虽然一些模型用于SARS-CoV-2监测，但在其他疾病和常规公共卫生操作中的更广泛应用尚未成为标准做法。大多数倡议仍处于概念验证或试点阶段，缺乏完全纳入常规、现实世界的实践。弥合研究与现实之间的差距需要模型开发人员、临床医生、公共卫生官员和监管机构之间的密切合作。

生物安全与伦理考量

LLM在传染病研究中的应用也引发了关键的生物安全和伦理问题。一个主要问题涉及泄漏风险，即模型可能被操纵以生成类似于病原生物的DNA序列，尽管有安全措施。这种脆弱性之所以出现，是因为在大量基因组数据上训练的模型可以在精心设计的输入下产生与有害病毒或细菌高度相似的序列，造成双重用途风险，并可能促进危险制剂的合成。

需要多种预防策略来减轻这些风险，包括在模型训练期间进行严格的安全对齐以引导生成远离有害序列、强大的输出过滤机制以及结合使用监控的严格访问控制以防止恶意利用。模型设计的透明度和针对策划病原体数据库的持续评估对于检测和阻止不安全输出至关重要。伦理治理需要人工智能开发者、生物安全专家和政策制定者之间的跨学科合作，以建立平衡创新与安全的框架，确保这些强大工具的负责任开发和部署。

结论

LLM通过改进的序列分析能力，在推进传染病研究方面展示了显著潜力。它们捕捉复杂生物模式和关系的能力增强了病原体监测、进化追踪、宿主-病原体预测和治疗开发。然而，要实现其全部潜力，需要解决数据质量、长上下文处理、模型可解释性和标准化验证方面的关键挑战。此外，仔细考虑生物安全和伦理影响对于负责任地部署至关重要。未来的工作可以侧重于改善数据多样性、为超长程依赖开发更高效和可解释的架构，以及建立强大的安全框架。随着这些挑战得到解决，LLM有望成为全球抗击传染病斗争中不可或缺的工具。