高脂饮食诱导肥胖下抗激活素受体抗体（αActRIIA/IIB ab）对小鼠骨特性的影响：骨合成代谢效应的削弱及其意义

本研究针对减肥治疗中常伴随的肌肉与骨量流失问题，探索了抗激活素受体抗体（αActRIIA/IIB ab）在肥胖模型中的骨骼保护作用。研究人员通过高脂饮食（HFD）构建肥胖小鼠模型，并给予αActRIIA/IIB ab干预，综合运用μCT、力学测试及骨组织形态计量等技术评估骨微结构与性能。结果显示，该抗体能显著改善标准饮食小鼠的骨小梁体积分数（BV/TV）和骨密度（vBMD），但其促成骨效应在高脂饮食环境下明显减弱。这一发现为开发针对肥胖及相关代谢性疾病中骨丢失的联合治疗策略提供了重要的临床前依据。

　　

在全球范围内，肥胖已成为严峻的公共卫生挑战。据世界卫生组织统计，约18%的成年人为肥胖，超重人群比例高达43%，且这一数字仍在持续攀升。肥胖不仅缩短预期寿命，还会对多器官系统产生不利影响。在骨骼健康领域，肥胖与骨代谢的关系尤为复杂：一方面，体重的增加意味着机械负荷加大，理论上可刺激骨形成，提高骨密度（BMD）；但另一方面，流行病学数据却表明，肥胖人群某些部位的骨折风险反而显著上升。

近年来，以胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂为代表的新型减肥药物在有效降低体重的同时，也带来一个棘手的副作用——肌肉和骨量的大量流失。这极大限制了其长期应用的安全性与有效性。为解决这一问题，研究者将目光投向一类新兴药物：激活素受体信号通路抑制剂（IASPs）。这类药物可同时促进肌肉生长和骨骼合成代谢，其中bimagrumab（一种人源化抗激活素IIA/IIB型受体抗体，即αActRIIA/IIB ab）已进入治疗肥胖及相关肌肉流失的临床二期试验。

尽管αActRIIA/IIB ab在健康及骨质疏松模型中被证明具有显著的骨骼保护作用，但它在肥胖背景下的骨骼效应，尤其是与高脂饮食（HFD）的相互作用，尚不明确。为此，来自丹麦奥胡斯大学的研究团队开展了一项动物实验，旨在探究αActRIIA/IIB ab对高脂饮食诱导的肥胖小鼠骨性能的影响，相关成果发表在《Bone Reports》上。

本研究采用40只14周龄雄性C57BL/6J小鼠，随机分为四组（n=10）：标准饲料+安慰剂、标准饲料+抗体、高脂饲料+安慰剂、高脂饲料+抗体。高脂饲料占总热量的45%，并辅以10%蔗糖水。干预7周后，抗体组小鼠接受为期3周、每周两次的αActRIIA/IIB ab（10 mg/kg）腹腔注射。实验终点处死动物，取股骨和椎体进行多模态骨性能评价。

关键技术方法包括：使用双能X线吸收测量法（DEXA）测定骨密度与骨矿物含量；通过微计算机断层扫描（μCT）定量骨小梁和皮质骨微结构参数；实施三点弯曲和压缩力学测试评估骨强度；运用动态骨组织形态计量学分析骨形成率（BFR/BS）、矿化沉积率（MAR）等细胞水平指标；并对骨组织切片进行Masson-Goldner trichrome和抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色，以评估成骨细胞和破骨细胞活性。

3.1. 体重与股骨长度

高脂饮食组小鼠最终体重较标准饮食组显著增加32%，抗体处理使标准饮食组体重增加13%，但对高脂饮食组无影响。各组间股骨长度无显著差异，表明干预未影响骨骼纵向生长。

3.2. 双能X线吸收测量分析

全股骨骨矿物含量（BMC）和面积骨密度（aBMD）在组间比较无统计学差异，但方差分析提示抗体处理可整体提高BMC。

3.3. 微计算机断层扫描

在股骨远端干骺端，高脂饮食提高了体积骨密度（vBMD）和组织矿物密度（TMD），但未改变其他骨小梁参数。αActRIIA/IIB ab显著改善标准饮食组的骨小梁结构，使骨体积分数（BV/TV）增加36%，vBMD提高36%，同时降低骨小梁分离度（Tb.Sp）和结构模型指数（SMI）。而在高脂饮食环境中，这些促成骨效应均被削弱，BV/TV和vBMD仅分别上升16%与13%。

在L5椎体，高脂饮食同样提高了多项骨小梁参数。抗体处理对标准饮食组椎体有显著合成代谢作用，但对高脂饮食组无显著影响。

股骨中段皮质骨的微观结构（包括骨面积、皮质厚度等）在不同饮食和处理条件下均无变化。

3.4. 力学性能测试

股骨中段、股骨颈及L5椎体的最大载荷（F_max）和刚度在组间无显著差异，表明短期高脂饮食和抗体干预尚未引起骨宏观力学性能的显著改变。

3.5. 动态骨组织形态计量学

在椎体（L6）水平，高脂饮食显著降低矿化表面（MS/BS）和骨形成率（BFR/BS）。抗体处理可逆转高脂饮食引起的骨形成抑制，显著提高HFD组的MS/BS和BFR/BS。

在股骨中段皮质骨，抗体处理显著增加标准饮食组小鼠的骨膜表面矿化（MS/BS上升217%），但对内膜表面无影响。高脂饮食则主要抑制内膜表面的骨形成。

3.6. 成骨细胞、类骨质与破骨细胞计数

高脂饮食显著降低股骨远端成骨细胞覆盖表面（Ob.S/BS）和类骨质覆盖表面（OS/BS），但不影响破骨细胞覆盖表面（Oc.S/BS）。在标准饮食组中，抗体出人意料地降低了Ob.S/BS和OS/BS，该结果与作者此前在雌性小鼠中的发现不一致，提示可能存在性别或年龄相关的差异反应。

本研究通过多维度评估，得出以下主要结论：

首先，αActRIIA/IIB ab在标准饮食环境下展现出强烈的骨合成代谢潜力，可显著改善骨小梁微结构、提高骨密度，并促进骨膜表面骨形成。

其次，高脂饮食诱导的肥胖环境显著削弱了αActRIIA/IIB ab的促成骨效应。虽然高脂饮食本身未导致骨密度或骨强度的显著下降，但其引起骨形成标志物的广泛降低，提示若干预时间延长，很可能导致明显的骨质流失。抗体在高脂饮食模型中促成骨作用的减弱，可能与肥胖相关的代谢紊乱（如胰岛素抵抗、慢性炎症等）干扰了激活素受体信号通路的正常调控有关。

此外，研究再次证实了αActRIIA/IIB ab对骨骼的作用具有部位特异性：其对骨小骨的影响远强于皮质骨，这一特点与另一类IASPs——配体陷阱类药物（可同时显著改善皮质骨与骨小梁）形成鲜明对比。

值得注意的是，本研究在成骨细胞和类骨质指标上观察到了与预期不完全一致的结果，说明αActRIIA/IIB ab的作用机制可能因性别、年龄或代谢背景而异，这为后续研究指明了方向。

该研究的发现具有重要的临床转化意义。随着GLP-1受体激动剂等减肥药物的广泛应用，寻找能有效抵消肌肉和骨骼副作用的新型联合治疗方案已成为迫切需求。本研究首次在肥胖动物模型中验证了αActRIIA/IIB ab的骨骼保护作用，尽管其效应被高脂饮食部分削弱，但仍观察到一定的积极效果。这为将来在肥胖人群中使用bimagrumab（αActRIIA/IIB ab的商业化抗体）预防减肥相关骨丢失提供了初步实验依据。目前，多项相关临床二期试验（如NCT05616013、NCT06643728、NCT05933499）正在进行中，本研究的成果将为这些试验的结果解读与方案优化提供坚实的理论基础。