巴西毛霉病诊疗指南：基于循证医学的临床管理策略与公共卫生实践

本文针对毛霉病在巴西发病率上升且病死率高的问题，由多学科专家团队基于PICO模型和GRADE系统制定循证指南。研究推荐采用脂质体两性霉素B（L-AmB）诱导联合艾沙康唑（ISA）序贯治疗，强调早期手术清创和危险因素控制。该指南为巴西统一卫生系统（SUS）提供了标准化诊疗框架，对中低收入国家具有重要参考价值。

　　

在全球范围内，毛霉病作为一种罕见但危及生命的侵袭性真菌感染，其发病率正呈现上升趋势，特别是在COVID-19大流行期间，巴西等国家出现了显著增长。这种由毛霉目真菌引起的感染，死亡率高达25%至80%，主要影响糖尿病患者和免疫功能低下人群。临床表现为鼻-眼-脑型（ROC）、肺型、皮肤型、胃肠道型和播散型等多种形式，其中ROC最为常见。在巴西，2010年至2021年间共报告了311例病例，其中85例发生在大流行期间，且主要集中在圣保罗州，患者多为40岁以上人群，以ROC型为主。早期诊断和及时治疗对降低死亡率至关重要，但由于诊断复杂、治疗困难，以及医疗资源分配不均等问题，毛霉病的临床管理仍面临巨大挑战。

为了应对这些挑战，巴西卫生部成立了 endemic 和 opportunistic 真菌病咨询技术委员会（CTA-MIC），组织来自圣保罗大学医学院医院（HC-FMUSP）和联邦圣保罗大学（UNIFESP）等机构的专家，制定了首部基于循证医学的毛霉病诊疗指南。该指南旨在为巴西统一卫生系统（SUS）提供标准化、可操作的临床管理策略，并可能为其他中低收入国家提供参考。相关研究成果发表在《The Brazilian Journal of Infectious Diseases》上。

研究人员采用 narrative review 和专家共识相结合的方法，基于PICO（Population, Intervention, Comparator, Outcome）模型构建临床问题，并通过GRADE（Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation）系统对证据质量和推荐强度进行分级。文献检索覆盖了MEDLINE/PubMed、Embase和LILACS等数据库，无语言和日期限制。研究还参考了Cornely等人2019年的国际指南，并由多名专家独立进行文献筛选和数据提取，分歧通过共识解决。研究重点评估了抗真菌药物治疗策略、手术时机和辅助措施对患者死亡率、临床反应及安全性的影响。

What are the mucorales?

毛霉病是由毛霉目真菌引起的机会性感染，其主要病原体包括根霉属（Rhizopus）、毛霉属（Mucor）和 Lichtheimia 属，其中 Rhizopus arrhizus 是全球最常见的菌种。临床分型依据感染部位分为ROC、肺型、胃肠道型（GIM）、皮肤型、肾脏型和播散型等。不同菌种与临床类型存在关联，如根霉属多引起ROC型，Cunninghamella 属更易导致肺型或播散型疾病。

Who is at higher risk of developing mucormycosis?

毛霉病的高危人群包括糖尿病患者、血液系统恶性肿瘤患者、实体器官移植（SOT）和造血干细胞移植（HSCT）受者，以及接受皮质类固醇治疗的患者。突破性毛霉感染在接受伏立康唑（VCZ）或棘白菌素预防治疗的患者中发生率较高。其他风险因素还包括HIV/AIDS、静脉吸毒、低出生体重儿、营养不良、慢性酒精中毒、铁过载和去铁胺治疗。

Should we consider mucormycosis in Brazil?

全球毛霉病发病率呈上升趋势，印度和中国因糖尿病高发而尤为显著。COVID-19大流行期间，印度报告了数千例COVID-19相关毛霉病（CAM），主要与糖尿病基础、不当使用皮质类固醇和血糖调节异常有关。巴西虽无常规报告制度，但卫生部数据显示2018年至2021年6月期间共批准了143例抗真菌药物治疗请求，其中2021年报告了90例，47例与COVID-19相关。

Pathogenesis of mucormycosis

人类主要通过吸入环境中的孢子感染毛霉病，其发病机制涉及真菌孢子与宿主内皮细胞的黏附与侵袭，其中CotH蛋白与宿主葡萄糖调节蛋白78（GRP78）的结合是关键环节。酸血症和高血糖症可导致铁螯合剂 destabilize，促进GRP78表达增加，从而增强真菌侵袭风险。中性粒细胞和巨噬细胞的功能异常，以及铁代谢紊乱，也是重要发病机制。COVID-19感染可通过高血糖、铁过载、代谢性酸中毒和GRP78过表达等多种机制增加毛霉病易感性。

What are the main signs and symptoms of the primary clinical forms?

ROC型毛霉病常表现为发热、头痛、面部疼痛、鼻部或腭部溃疡、视力丧失和眼眶蜂窝织炎，影像学可见鼻窦黏膜增厚、骨质破坏和颅内侵犯。肺型多见于血液系统恶性肿瘤和移植患者，症状包括咳嗽、胸痛和咯血，CT可见结节、实变和反晕征。皮肤型多与创伤相关，胃肠道型则常见于低出生体重儿和营养不良个体，表现为腹痛、出血和腹泻。

What are the main differential diagnoses for mucormycosis? Why is it important to recognize them?

毛霉病的鉴别诊断因临床类型而异。ROC型需与细菌性鼻窦炎、曲霉病、 fusariosis、肉芽肿性多血管炎和肿瘤等区分；肺型需与其他透明丝孢霉病、结核病和 paracoccidioidomycosis 等鉴别；胃肠道型则需排除其他机会性感染、炎症性肠病和肿瘤。早期准确鉴别对及时启动抗真菌治疗至关重要。

How to diagnose and treat mucormycosis in Brazil and other middle-income countries?

毛霉病的诊断依赖影像学（CT/MRI）、内镜检查、组织病理学和微生物学培养。组织病理学可见宽大、无隔、直角分支的菌丝。治疗基于三大支柱：及时抗真菌治疗、积极手术清创和控制危险因素。诱导治疗推荐脂质体两性霉素B（L-AmB）5-10 mg/kg/天，中枢神经系统感染建议使用10 mg/kg/天；序贯治疗可选择艾沙康唑（ISA）或泊沙康唑（posaconazole）。巴西卫生部已将L-AmB和ISA纳入公共医疗系统，确保了药物可及性。

Incorporation of L-AmB and ISA for the treatment of mucormycosis in Brazil and the advisory technical committee on endemic and opportunistic mycoses (CTA-MIC), ministry of health, Brazil

巴西卫生部通过Conitec批准将ISA用于毛霉病的巩固治疗，并扩大了L-AmB在ROC型患者中的使用。CTA-MIC于2024年成立，作为卫生部的技术咨询机构，负责制定和推广真菌病管理策略。

How to treat mucormycosis in Brazil and other middle-income countries?

治疗建议主要基于回顾性研究和专家共识。诱导阶段使用L-AmB，巩固阶段使用ISA或泊沙康唑。联合治疗（如两性霉素B联合三唑类药物）可在 selected 高危场景中考虑。手术清创应尽早进行，并需多次评估和干预。儿科治疗原则与成人相似，但需根据年龄调整药物剂量。

研究表明，毛霉病的有效管理需要多学科协作，包括感染病专家、外科医生、放射科医生、病理学家和重症监护团队。早期诊断、及时手术和合理用药是改善预后的关键。巴西的指南制定和药物纳入政策为资源有限 setting 提供了重要范本，未来需进一步强化诊断能力、扩大监测系统和推动儿科研究。

该研究的结论部分强调，标准化国家指南、改进快速诊断技术、系统监测和公平的药物可及性对减轻巴西毛霉病负担至关重要。尽管建议针对SUS的实际情况制定，但也可为其他中低收入国家提供参考。在高资源环境中，可能需要调整以适应先进的诊断和新抗真菌药物的可及性。