中老年人伤害性可塑性疼痛与执行功能下降的纵向关联研究

本研究针对慢性疼痛患者普遍存在的“脑雾”认知障碍现象，聚焦伤害性可塑性疼痛(nociplastic pain)与执行功能(executive function)的关联机制。通过UK Biobank大样本队列分析，首次揭示纤维肌痛指数(FMI)每增加1分，执行功能下降0.49个百分位(95%CI: -0.59~-0.39)，且男性更易受影响。异常睡眠时长、焦虑和神经病理性疼痛特征构成关键中介路径，但纵向分析未发现加速认知衰退证据，为临床干预提供重要靶点。

　　

慢性疼痛患者常主诉认知功能下降，这种被称为"脑雾"(brain fog)的现象在伤害性可塑性疼痛(nociplastic pain)人群中尤为显著。伤害性可塑性疼痛作为国际疼痛研究协会(IASP)最新定义的疼痛分类，其特征是疼痛处理功能失调，而无明确的外周伤害性感受器激活或躯体感觉系统损伤，常见于纤维肌痛、慢性紧张型头痛和肠易激综合征等疾病。尽管患者主观认知抱怨普遍，但疼痛与客观执行功能(executive function)下降的关联机制尚未明确，特别是纵向维度上的因果关系更是迷雾重重。

执行功能作为高阶认知过程，涵盖工作记忆(working memory)、认知灵活性(cognitive flexibility)和抑制控制(inhibitory control)等核心维度，直接影响个体的目标导向行为。既往研究显示慢性疼痛可能与记忆衰退和痴呆风险相关，但针对执行功能的证据却存在矛盾：部分横断面研究和荟萃分析报告工作记忆、任务转换和抑制控制受损，而其他研究在调整情绪、疲劳或睡眠紊乱因素后却发现差异消失。更关键的是，纵向研究结果同样不一致，有些显示疼痛人群存在加速认知衰退，另一些却报告领域特异性效应或零效应。

为破解这一难题，由Eoin M. Kelleher领衔的研究团队利用UK Biobank数据库开展了首次大规模纵向研究。该研究纳入35,423名中老年参与者（中位年龄65岁，52%为女性），通过纤维肌痛指数(Fibromyalgia Index, FMI)量化伤害性可塑性疼痛严重程度，采用验证性因子分析(confirmatory factor analysis, CFA)构建潜在执行功能指标，运用结构方程模型(structural equation modeling, SEM)追踪认知变化，并通过中介分析剖析睡眠、焦虑、疼痛特征等因素的作用路径。

研究主要采用UK Biobank中2017-2020年基线认知评估和2019年疼痛问卷数据，以及2021-2022年随访认知评估。认知测试包括轨迹制作测试(Trail Making Test, TMT)、数字符号替换(Digit-Symbol Substitution, SDS)和矩阵模式识别(matrix pattern recognition)三项执行功能核心任务。通过CFA构建潜在执行功能变量，并采用纵向SEM评估认知衰退，运用偏差校正Bootstrap法进行中介效应检验。

横断面分析显示疼痛与执行功能负相关

研究发现更高的FMI评分与更差的执行功能显著相关，每增加1分导致执行功能下降0.49个百分位(β=-0.49, 95%CI: -0.59~-0.39)。分层分析显示这种关联仅在慢性疼痛人群中显著(β=-0.488)，且男性(β=-0.76)比女性(β=-0.36)受影响更大(P<0.001)，表明男性对疼痛相关的认知损害更具脆弱性。

纵向分析未发现加速认知衰退

经过平均2.69年随访，在调整年龄、性别、教育水平、社会经济地位、种族、体重指数(BMI)和吸烟状况后，FMI与执行功能下降速率无显著关联(β=-0.021, P=0.226)。虽然通过基线执行功能的间接效应仍然显著(β=-0.107, P<0.001)，表明伤害性可塑性疼痛对认知的影响主要表现为横断面关联而非进行性衰退。

中介分析揭示关键作用路径

SPACE症状集群(睡眠、疼痛、情感、认知、能量/疲劳)分析显示，异常睡眠时长(β=-0.013)、疼痛强度(β=-0.03)和焦虑(β=-0.03)显著中介了FMI与执行功能的横断面关联。疼痛特征分析进一步证实疼痛强度(β=-0.03)和神经病理性疼痛特征(β=-0.03)的部分中介作用。值得注意的是，广泛疼痛指数(Widespread Pain Index, WPI)在控制疼痛强度和神经病理性特征后，反而与更好的执行功能正相关。药物使用分析中，仅三环类抗抑郁药(TCAs)显示边缘中介效应(β=-0.004, P=0.044)，而阿片类药物和加巴喷丁类药物无显著作用。

研究结论指出，伤害性可塑性疼痛严重程度与较差的执行功能存在横断面关联，但令人欣慰的是并未预测更快的认知衰退速率。异常睡眠时长、焦虑、疼痛强度和神经病理性疼痛特征部分解释了这种关联，为临床干预提供了潜在靶点。讨论部分强调，虽然慢性疼痛与痴呆风险存在关联，但执行功能可能遵循不同的轨迹——疼痛相关认知障碍可能更表现为状态性而非进行性损害。性别差异的发现特别值得关注，男性更强的疼痛-认知关联可能与前额叶皮层可塑性差异和疼痛处理中情感-认知脑区连接增强有关。

该研究的重要意义在于首次在大规模人群中量化了伤害性可塑性疼痛与执行功能的纵向关系，缓解了患者对"疼痛会导致痴呆"的恐惧，同时指明了可干预的风险因素。临床实践中应特别关注男性的疼痛相关认知障碍，并将睡眠优化、焦虑管理和神经病理性疼痛控制作为改善认知功能的核心策略。未来研究需要更长的随访期来验证这些发现，并探索针对这些可改变因素的干预措施能否真正改善慢性疼痛患者的认知预后。