从Isodon lophanthoides中发掘新型二萜类化合物Isodons A–H及其抗胆汁淤积活性与机制研究

本研究针对胆汁淤积性疾病治疗需求，从Isodon lophanthoides中分离鉴定8个新二萜化合物Isodons A–H及13个已知类似物，通过HR-ESI-MS、NMR、ECD计算和X射线衍射等技术解析结构，发现化合物1、(+)-4、6、7、12–14和16通过激活Cyp7a1显著改善胆汁淤积，其中化合物6通过FXR信号通路在体外和体内均展现治疗潜力，为中药资源开发提供新方向。

　　

胆汁淤积性肝病是由于胆汁分泌障碍或流动受阻而引起的临床综合征，目前治疗手段有限且存在明显副作用。传统中药Isodon lophanthoides（溪黄草）在民间被用于肝胆疾病治疗，但其活性成分及作用机制尚未系统阐明。在此背景下，研究人员试图从该植物中发掘具有抗胆汁淤积活性的天然化合物，为药物开发提供候选分子。

研究团队采用现代色谱分离技术结合活性导向筛选策略，从Isodon lophanthoides的提取物中分离得到21个二萜类化合物，其中包括8个新化合物Isodons A–H（1–8）和13个已知类似物（9–21）。通过高分辨质谱（HR-ESI-MS）、一维/二维核磁共振（NMR）、电子圆二色谱（ECD）计算与X射线单晶衍射等技术，准确解析了所有新化合物的平面结构与绝对构型，并发现化合物3–5为三对对映异构体。

在活性研究方面，作者通过胆固醇7α-羟化酶（Cyp7a1）荧光素酶报告基因检测体系筛选发现，化合物1、(+)-4、6、7、12–14和16能显著增强Cyp7a1启动子活性，提示其具有抗胆汁淤积潜力。进一步体内外实验表明，化合物6可通过法尼醇X受体（Farnesoid X Receptor, FXR）信号通路调控胆汁酸代谢关键基因表达，减轻肝细胞损伤并改善胆汁淤积表型。

该研究不仅丰富了二萜类化合物的化学多样性，也为Isodon lophanthoides的药用价值提供了科学依据。多项化合物表现出通过Cyp7a1和FXR通路调控胆汁酸稳态的潜力，尤其化合物6展现出体外与体内一致的抗胆汁淤积活性，提示其作为先导化合物进一步开发的可能。该成果发表于《Chinese Journal of Natural Medicines》，为中药现代化研究和胆汁淤积性疾病治疗提供了新的思路和实验基础。

关键技术方法包括：运用高分辨电喷雾电离质谱（HR-ESI-MS）和核磁共振（1D/2D NMR）进行化合物结构鉴定；通过电子圆二色谱（ECD）计算和X射线晶体衍射确定绝对构型；采用Cyp7a1荧光素酶报告基因实验进行抗胆汁淤积活性初筛；利用分子与细胞水平实验以及动物模型验证化合物6对FXR信号通路的调控作用。植物样本来源于中国境内采集的Isodon lophanthoides全草。

结构鉴定与对映体分离

通过波谱学和晶体学方法，研究人员确定了Isodons A–H（1–8）的平面结构和立体构型，并识别出三组对映异构体（3–5），为后续活性研究奠定基础。

抗胆汁淤积活性筛选

利用Cyp7a1报告基因系统，发现多个化合物可显著增强酶活性，其中1、(+)-4、6、7、12–14和16表现突出，提示这些成分可能通过促进胆汁酸羟化减轻淤积。

化合物6的机制研究

体内外实验证实，化合物6可通过激活F受体（FXR）调控下游基因表达，恢复胆汁酸平衡，显著改善模型动物肝损伤指标，表明其作用依赖FXR信号通路。

本研究系统阐明了Isodon lophanthoides中二萜类化合物的化学组成及其抗胆汁淤积活性，首次揭示该类成分通过调控Cyp7a1和FXR通路发挥肝保护作用的机制。化合物6作为FXR激动剂展现多层次抗胆汁淤积功效，不仅为理解中药作用机制提供范例，也为开发新型抗胆汁淤积药物提供了高价值先导化合物。该研究凸显了传统中药在现代药物发现中的重要作用，对推进中药资源精准开发和利用具有重要科学意义。