综述：靶向NLRP3炎症小体的天然产物治疗代谢相关脂肪性肝病：已知与未知

本综述系统阐述了靶向NOD样受体家族pyrin结构域包含3（NLRP3）炎症小体的天然产物在代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）治疗中的最新进展，重点解析了NLRP3的激活机制及调控靶点，为基于天然产物的MAFLD创新药物研发提供了重要理论依据和方向指引。

　　

摘要

代谢相关脂肪性肝病（Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, MAFLD）已成为全球最普遍的慢性肝病，其特征为脂肪酸过量、继发性慢性炎症及纤维化。目前尚无有效的MAFLD药物治疗策略，而减轻炎症反应是防止其从单纯性脂肪变性向严重脂肪性肝炎进展的重要途径。NOD样受体家族pyrin结构域包含3（NOD-like receptor family pyrin domain containing 3, NLRP3）炎症小体作为检测内源性危险与应激信号的关键分子，已成为炎症性疾病治疗的重要靶标；其组分的转录失活显示出对MAFLD的治疗潜力。靶向NLRP3炎症小体激活的天然产物在MAFLD治疗中展现出良好的疗效。本综述综合了当前对NLRP3炎症小体激活及NLRP3稳态治疗靶点的理解，并根据作用机制对已报道的可抑制NLRP3以改善MAFLD的天然产物进行了分类归纳。同时，本文也探讨了天然产物靶向NLRP3炎症小体在MAFLD治疗中存在的局限性及未来研究方向。加强对MAFLD中NLRP3炎症小体激活机制的理解，并在机制研究支持下识别新的天然产物，将显著推动MAFLD治疗的进展。

NLRP3炎症小体的结构与激活机制

NLRP3炎症小体是一种多蛋白复合物，主要由模式识别受体NLRP3、衔接蛋白ASC（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD）及效应蛋白酶Caspase-1前体（pro-Caspase-1）构成。其激活通常涉及两个步骤：启动（priming）和激活（activation）。启动步骤由NF-κB（Nuclear Factor-Kappa B）信号通路介导，上调NLRP3和IL-1β等促炎因子的表达；而激活步骤则由多种刺激触发，包括活性氧（ROS）积累、离子通量改变（如K⁺外流和Ca²⁺动员）及线粒体功能障碍等。激活后形成的NLRP3炎症小体促使Caspase-1自剪切活化，进而切割IL-1β和IL-18的前体，产生具有生物活性的成熟细胞因子，同时诱发Gasdermin D（GSDMD）介导的细胞焦亡（pyroptosis），加剧肝脏炎症反应。

MAFLD中的NLRP3炎症小体作用

在MAFLD的发生与发展中，NLRP3炎症小体扮演了核心角色。脂质过量积累诱发的内质网应激和线粒体功能紊乱可激活NLRP3，进而促进肝脏炎症和胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）。临床前研究证实，缺失NLRP3或使用其抑制剂可显著改善高脂饮食诱导的肝脂肪变性、炎症及纤维化。此外，NLRP3炎症小体还通过调节肠道菌群稳态和肠-肝轴交互作用影响MAFLD进程，凸显其作为治疗靶点的重要性。

靶向NLRP3的天然产物及其作用机制

多项研究报道了天然产物通过不同机制抑制NLRP3炎症小体，从而改善MAFLD病理状况。根据作用方式，可将其分为以下几类：

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  抑制NLRP3表达与转录：如白藜芦醇（resveratrol）通过激活SIRT1（Sirtuin 1）去乙酰化酶和抑制NF-κB通路，下调NLRP3表达；

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  清除ROS与缓解氧化应激：黄酮类化合物（如槲皮素和水飞蓟素）凭借抗氧化性能减少ROS生成，阻断NLRP3激活；

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  调节离子通道：某些生物碱可通过抑制K⁺外流或稳定细胞内离子环境间接抑制NLRP3活化；

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  干预细胞焦亡通路：丹参酮II_A（tanshinone II_A）通过抑制GSDMD切割，减轻肝细胞焦亡及后续炎症反应；

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  调控肠道微生态：黄连素（berberine）通过重塑肠道菌群结构，减少内毒素释放，进而抑制肝内NLRP3炎症小体激活。

挑战与未来展望

尽管天然产物在靶向NLRP3治疗MAFLD方面展现出广阔前景，但仍存在诸多挑战。首先，大多数天然产物作用靶点不够明确，多成分、多通路的作用特点为其机制研究带来困难；其次，现有研究以临床前实验为主，缺乏高质量的临床试验证据。未来研究应结合多组学技术与人工智能方法，深入挖掘天然产物调控NLRP3稳态的精确分子机制，同时推动更多符合规范临床研究的设计与实施，以加速天然产物向临床药物的转化。

结语

天然产物以其多靶点、低毒性的特点，在调控NLRP3炎症小体及相关炎症通路方面表现出独特优势。通过系统梳理NLRP3在MAFLD中的作用机制及天然产物的干预策略，本综述为开发针对MAFLD的天然药物提供了坚实的理论基础与方向参考。随着机制研究的不断深入和技术手段的持续创新，靶向NLRP3的天然产物有望成为MAFLD综合治疗策略中的重要组成部分。