蓝霉素A通过扰乱葡萄糖代谢和诱导内质网应激相关凋亡抑制三阴性乳腺癌的机制研究

本文针对三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏有效靶向治疗的问题，报道了源自海洋放线菌的天然化合物蓝霉素A（Cae A）通过抑制线粒体呼吸和糖酵解能力（OCR/ECAR降低），诱发内质网（ER）应激及CHOP蛋白上调，进而激活线粒体损伤介导的凋亡通路，在体外细胞模型、人源类器官及小鼠体内均展示显著抗肿瘤活性且无显著毒性，为TNBC治疗提供了新型候选药物和机制创新。

　　

三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer, TNBC）作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，因其缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达，导致治疗手段有限，预后较差，成为临床治疗的重大挑战。当前化疗方案容易产生耐药性且副作用显著，开发新型高效低毒的治疗策略迫在眉睫。在这一背景下，天然产物因其结构多样性和良好的生物活性逐渐成为抗肿瘤药物研发的重要来源。

近日发表于《Chinese Journal of Natural Medicines》的一项研究，深入探讨了海洋来源化合物蓝霉素A（Caerulomycin A, Cae A）对抗三阴性乳腺癌的作用与机制。该研究由南京大学医学院江苏省分子医学重点实验室的张晔、苏珊珊、徐晓雨等合作完成，系统评估了Cae A在细胞、类器官及动物模型中的抗肿瘤效果，并揭示了其通过干扰能量代谢诱发内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress, ER stress）及线粒体途径凋亡的分子机制。

研究主要采用了细胞活力与增殖检测、细胞凋亡分析、内质网应激相关蛋白免疫印迹（Western Blot）、小干扰RNA（siRNA）基因敲降、线粒体膜电位及活性氧检测、细胞能量代谢分析（OCR和ECAR测定）、小鼠异种移植瘤模型（4T1肿瘤模型）以及人源TNBC类器官培养等关键技术方法。其中人源类器官样本来源于TNBC患者，增强了临床相关性。

研究结果显示：

一、Cae A选择性抑制TNBC细胞活力并诱导凋亡

在多种TNBC细胞系（包括4T1、MDA-MB-231和MDA-MB-468）中，Cae A表现出显著抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡的作用，且对正常乳腺上皮细胞影响较小，说明其具有良好的选择性抗肿瘤效应。

二、Cae A诱发持续内质网应激及CHOP依赖的线粒体凋亡通路

机制上，Cae A处理可引起内质网应激持续激活，并特异性地上调C/EBP同源蛋白（CHOP）的表达。CHOP的升高进一步导致线粒体损伤，包括膜电位丧失和细胞色素C释放，最终激活Caspase级联反应引发凋亡。通过使用内质网应激抑制剂4-PBA或CHOP特异性siRNA进行干预，可显著逆转Cae A诱发的线粒体损伤和细胞凋亡，证实ER stress-CHOP通路在该化合物抗肿瘤机制中起到核心作用。

三、Cae A抑制TNBC细胞能量代谢

通过测定细胞耗氧率（OCR）和细胞外酸化率（ECAR），研究发现Cae A处理同时降低了TNBC细胞的线粒体呼吸功能和糖酵解能力，表明其全局性能量代谢抑制功能。这种代谢紊乱可能是诱发内质网应激及后续凋亡事件的重要上游原因。

四、Cae A在体内模型中抑制肿瘤生长且无明显毒性

在4T1移植瘤小鼠模型中，Cae A处理显著抑制肿瘤生长，且未引起小鼠体重下降或明显组织毒性，提示其具有良好的体内安全性和治疗潜力。

五、Cae A有效抑制人源TNBC类器官生长

研究进一步利用人源TNBC类器官模型验证Cae A的效果，该化合物能够剂量依赖性地抑制类器官的生长，强化了其临床转化价值。

综上所述，该研究阐明Caerulomycin A作为一种海洋天然产物，可通过抑制葡萄糖代谢、诱发内质网应激与CHOP介导的线粒体凋亡通路，在体外和体内水平显著抑制三阴性乳腺癌的生长。这一发现不仅为TNBC治疗提供了潜在新药物，也深化了对代谢干扰—内质网应激—凋亡轴在肿瘤治疗中作用机制的理解，具有重要的理论意义和临床转化前景。