减少静坐行为对心脏结构与功能的影响：一项为期六个月的随机对照试验

为解决静坐行为（SB）对心脏健康的影响问题，研究人员开展了一项随机对照试验，通过减少SB 1小时/天干预6个月，发现成功减少SB可降低左心室质量指数（LV mass index）并改善运动期间左心室整体纵向应变（GLS），表明减少SB可能有益于心脏健康。

　　

心脏功能障碍或临床前心力衰竭在老年人中普遍存在，同时代谢综合征——包括肥胖、高血压、血脂异常和血糖异常等心血管疾病风险因素的集合——影响着超过三分之一的美国成年人。心脏功能障碍的发展过程与代谢综合征及其组成部分的存在或发展密切相关。全球心力衰竭的总体患病率正在增加，随之而来的是高经济负担和生活质量下降。因此，有效的预防策略至关重要。

体力活动（PA）与较低的心力衰竭发病率相关，尤其是在没有动脉粥样硬化的个体中。观察性研究表明，高量的静坐行为（SB）会增加心血管疾病的风险。同时，减少SB的干预措施已导致心脏代谢风险因素（如身体成分和糖化血红蛋白浓度）发生小的有益变化。此外，较高的SB与高血压、肥胖和2型糖尿病的风险增加相关，这些都是已知的心脏功能障碍风险因素。然而，关于SB对心脏结构和功能影响的证据仅依赖于少数观察性研究，结果不确定。这些研究表明，高量的SB可能与较高的左心室（LV）质量相关。因此，需要进行随机对照试验（RCT）来研究减少SB对心脏结构和功能的影响。

在这项研究中，我们调查了为期六个月的SB减少干预是否影响64名体力不活动和静坐的代谢综合征成年人的LV结构以及静息时的LV收缩和舒张功能。此外，还在增量最大自行车测力计测试期间评估了LV收缩功能。

该研究的数据来自一项在Turku PET中心（芬兰图尔库）于2017年4月至2020年3月期间进行的随机对照试验的次要结果。该研究的主要结果和更详细的方法描述已在别处报道。研究方案在ClinicalTrials.gov（NCT03101228，2017年4月5日）注册，并获得西南芬兰医院区伦理委员会批准（16/1801/2017）。研究根据《赫尔辛基宣言》进行，参与者在进入研究前提供了知情同意。

研究包括一个为期四周的筛选阶段，期间测量了习惯性PA和SB。筛选之后是六个月的干预期。在干预前后评估结果指标。

参与者从当地社区招募。我们招募了具有心血管疾病风险升高且可能受益于SB减少干预的志愿者。纳入标准为体力不活动（<120分钟/周的中等到剧烈体力活动（MVPA））、静坐（SB≥9小时/天或占总佩戴时间的65%）、体重指数（BMI）≥25千克/米2）以及根据Alberti等人定义的代谢综合征。排除标准为任何诊断的心脏疾病、未控制的高血压（≥160/100毫米汞柱）、诊断的糖尿病或空腹血糖≥7毫摩尔/升、过量饮酒、吸烟或任何可能危及研究过程的状况。

共有151名志愿者进行了为期四周的加速度计筛选期，评估了他们的基线SB、轻度（LPA）、中等到剧烈PA（MVPA）和站立时间。使用髋部佩戴的三轴加速度计（UKK AM30，UKK Terveyspalvelut Oy，坦佩雷，芬兰），并使用经过验证的平均振幅偏差和姿势估计方法分析原始加速度数据。使用这些算法，LPA定义为1.5至<3.0代谢当量任务（MET；3.5毫升氧气/千克/分钟），MVPA为≥3.0 MET。在<1.5 MET活动期间，身体姿势分为站立或SB（即坐、躺或斜靠）。加速度计数据以六秒时段分析。非佩戴时间定义为所有三个轴的加速度在187.5毫重力范围内持续至少30分钟，有效的加速度测量日定义为10-19小时的佩戴时间。

测量身高和体重，计算BMI。使用Du Bois公式计算体表面积：（0.007184 x 体重^0.425 x 身高^0.725）。此外，使用空气置换体积描记法（Bod Pod，COSMED USA Inc.）评估体脂百分比和去脂质量。

符合条件的参与者以1:1的比例随机分配到干预组和对照组。统计学家使用随机置换区组随机化（区组大小44）分别对男性和女性进行随机化，使用SAS（Windows版本9.4）。

所有参与者在六个月的干预期间在髋部佩戴加速度计（Movesense，Suunto，万塔，芬兰）。使用与筛选期间相同的算法分析加速度计数据。参与者可以在手机应用程序（ExSed，UKK Terveyspalvelut Oy，坦佩雷，芬兰）上监测其每日SB和PA。此外，根据筛选期间测量的活动行为，在应用程序上设定了SB、LPA、MVPA和站立的个体目标。干预组的目标是每天减少SB 1小时。相应地，根据个人偏好，每天增加1小时LPA、MVPA和站立。然而，MVPA每天最多增加20分钟。对照组的目标设定为与筛选期相同。

干预组接受一小时的个体咨询会议，讨论减少SB的替代方法。例如，鼓励使用站立桌、打电话时行走或走楼梯而不是电梯。在六个月的干预期间，每月通过电话联系参与者，并在研究中期访问研究中心，以确保加速度计的功能并获得行为改变的支持。两组均被建议在干预期间不采取任何新的体育锻炼习惯。

由两名经验丰富的临床生理学专科医生（M.S.和P.K.）进行标准超声心动图评估。检查者对分组分配不知情。从胸骨旁长轴M型成像在舒张末期测量LV舒张末期直径和LV壁厚度（后壁、室间隔）。计算相对壁厚度（RWT）为LV后壁厚度 * 2 / LV舒张末期直径。使用美国超声心动图学会公式从M型成像估计LV质量和质量指数（索引至体表面积）{0.8 x 1.04 x [（室间隔厚度 + LV舒张末期直径 + 后壁厚度）^3 – LV舒张末期直径^3] + 0.6}。从心尖两腔和四腔视图使用Simpson双平面法测量LV收缩末期和舒张末期容积以及LV射血分数。计算每搏输出量（舒张末期容积（毫升） – 收缩末期容积（毫升））和心输出量（每搏输出量 x 心率）。从胸骨旁长轴M型成像在舒张末期测量左心房（LA）和主动脉根直径。使用双平面面积长度法从心尖两腔和四腔视图估计LA收缩末期容积指数，索引至体表面积。使用心尖四腔脉冲多普勒成像测量早期舒张（E）和心房收缩（A）流速度峰值，E/A比率用作舒张功能的标志。从心尖四腔视图测量侧壁早期舒张二尖瓣环速度（e’），E/e’比率用作舒张功能的测量。使用斑点追踪方法通过平均心尖两腔、三腔和四腔视图的GLS来测量LV整体纵向应变（GLS）。帧率设置为足以进行GLS测量（>50帧/秒）。检查者视觉判断图像质量是否足够。

此外，在最大增量运动测试期间进行超声心动图检查。测试使用卧式自行车测力计（eBike EL Ergometer with Case v6.7；GE Medical Systems Inc.）进行，如前所述。简而言之，测试从25瓦开始，每三分钟增加25瓦，直到自愿耗尽或医学原因终止（例如，异常高血压）。使用逐次呼吸呼吸气体测量（Vyntus CPX，CareFusion）和心率来验证最大努力。在运动测试的每个阶段两分钟后，如上所述评估LV GLS。

使用单导联心电图识别超声心动图测量期间的心动周期和心率。使用Vivid E9（GE Vingmed Ultrasound AS，霍滕，挪威）进行超声心动图检查，并使用ViewPoint版本6.12（GE Healthcare，索林根，德国）中的Echopac插件进行图像分析。

我们招募了64名参与者，基于研究的主要结果（全身胰岛素敏感性，先前由Sj?ros等人报道）的先验功率计算。

基线数据以均值（标准差）呈现，除非另有说明。干预结果以模型为基础的均值（95%置信区间）呈现。所有参与者均纳入分析，无论数据是否缺失。使用SAS（版本9.4，SAS Institute Inc.，卡里，北卡罗来纳州，美国）中的线性混合模型进行重复测量的干预分析。模型包括组（受试者间变量）、时间（受试者内变量）和组*时间，并且还包括性别。相同的模型用于静息和运动结果。视觉检查学生化残差的正态分布。根据Akaike信息准则选择非结构化或复合对称协方差结构。使用Tukey-Kramer方法调整成对比较。双尾p值<0.05被认为具有统计学意义。

此外，作为额外分析，我们根据测量的SB变化将参与者重新分为较少静坐（SB减少≥3%佩戴时间点，或约27分钟/天，佩戴时间为15小时）和持续静坐（SB减少<3%点或SB增加）组。缺失加速度计数据的参与者（n=8）根据其原始随机化分配。选择3%的截止点是因为它产生了相对同等大小的组。

最后，我们计算了所有参与者中加速度计变量、身体成分和心脏变量变化之间的Pearson相关性。使用IBM SPSS Statistics（版本28.0，IBM，阿蒙克，纽约州，美国）进行相关性分析。

为了评估身体成分与运动GLS图像质量之间的关系，我们使用JMP（学生版，版本18.2.1，SAS Institute Inc.，卡里，北卡罗来纳州，美国）中的单因素方差分析比较了有和没有足够质量运动GLS数据的参与者之间的BMI差异。

最初通过电话或电子邮件访谈了263名志愿者，其中151人参加了筛选测量。根据筛选认为符合条件的64名参与者随后被随机分配到干预组（n=33）和对照组（n=31）。在干预组中，一名参与者因个人原因退出，一名因心房颤动被排除在超声心动图分析之外。对照组中的三名参与者因个人原因或腰痛退出（图1，CONSORT流程图）。参与者特征在表1中描述。基线超声心动图变量在表2中描述。

干预的详细PA和SB结果已先前发表。简而言之，干预组平均每天减少SB 40分钟，每天增加MVPA 20分钟，而对照组未观察到变化（组时间p<0.01）。两组的LPA每天增加10分钟（时间p=0.001）。两组每日步数均增加，但干预组的变化显著更高（干预+3300步 vs. 对照+1600步/天；组时间p=0.001）。

如先前报道，在BMI、体重、腰围或体脂百分比方面未观察到组间差异，尽管在所有参与者中观察到所有这些指标的轻微改善（例如，体重减少约1千克）。

在心脏壁厚度、直径、质量或容积方面未观察到统计学显著变化。同样，在LV舒张功能标志物（E、A、E/A或E/e’）方面未观察到统计学显著变化。最后，在LV收缩功能标志物（EF、GLS、每搏输出量或心输出量）方面未观察到统计学显著变化。干预组和对照组在干预前后的静息超声心动图测量结果在图2和图3中呈现，相应的数值估计在补充表S1中提供。

运动期间足够质量的LV GLS数据点数量随着工作负荷增加而减少（表3），并且没有足够质量LV GLS数据的参与者比有足够质量数据的参与者具有更高的BMI（补充表S2）。我们未观察到运动期间测量的GLS有任何统计学显著变化。运动GLS估计在表3中呈现。

当参与者根据实际测量的SB变化（≥3%点减少 vs. <3%点减少或SB增加）进行分组时，较少静坐组在六个月内将其SB减少了60分钟，而持续静坐组减少了10分钟。较少静坐组的LPA和MVPA分别增加了30和10分钟/天，而持续静坐组未发生变化。此外，较少静坐组的每日步数增加了约4000步，而持续静坐组增加了约1000步。先前已报道了这些变化的详细信息。SB、LPA或MVPA在持续静坐组中未发生统计学显著变化，但站立减少了18分钟/天。

在基于SB减少的次要分组中，观察到LV舒张直径（组*时间p=0.020）和LV质量指数（p=0.045）的变化在较少静坐组中存在统计学显著差异（图4）。此外，与持续静坐组相比，较少静坐组的LV质量趋于减少（p=0.078）。附加分析中的所有静息超声心动图估计在补充表S3中呈现。

在运动期间，较少静坐组在25瓦、100瓦和125瓦时的LV GLS改善（即减少），而持续静坐组观察到相反趋势或无变化（组*时间p=0.015至0.032；表3）。来自具有统计学显著性的附加分析模型的残差直方图在补充图S1中呈现。

LPA的变化与LV质量指数的变化（r=-0.32，p=0.026）和75瓦时GLS的变化（r=-0.39，p=0.039）呈负相关。此外，LPA和MVPA的变化与主动脉根尺寸的变化相关（r=0.38和0.28，p=0.01和0.05）。此外，站立的变化与E/e’比率的变化呈正相关（r=0.28，p=0.048），与100瓦和125瓦时GLS的变化呈负相关（r=-0.56和-0.54，p=0.008和0.048）。最后，步数的变化与25瓦和50瓦时GLS的变化呈负相关（r=-0.41和-0.46，p=0.024和0.012）。相关系数在补充表S4和S5中呈现。

在这项研究中，我们表明，旨在每天减少SB 1小时为期六个月的个体化干预并未改变体力不活动和静坐的代谢综合征成年人的心脏结构或功能。然而，当关注成功减少SB的参与者时，我们观察到成功减少SB（即平均在整个六个月内每天60分钟）可能降低了LV质量指数和舒张末期直径。此外，尽管原始组中运动期间的LV GLS未发生变化，但在成功减少SB的参与者中似乎有所改善。

据我们所知，这是第一个研究减少SB而不增加运动训练对心脏结构和功能影响的RCT。然而，SB与心脏结构和功能之间的关联已在一些先前的研究中报道，结果有些混合。这些研究中最一致的发现是SB与LV质量（或质量指数）之间的正相关。这项干预研究支持先前的关联发现，并通过表明成功减少SB可能降低LV质量指数来在此基础上构建。尽管数据是干预性的，但必须理解，本研究中的附加分析是在不考虑原始分组分配的情况下进行的，这放弃了随机化的好处并限制了因果推断。此外，我们观察到当LPA增加时LV质量指数降低，这与先前的横断面研究结果平行，其中LPA与LV质量指数负相关。由于LV肥大（即质量增加）增加了心力衰竭的风险，成功减少SB可能降低心力衰竭风险。此外，最近一项对近90,000名个体的观察性研究发现，加速度计测量的SB在最高四分位数与SB在第二四分位数的个体相比，心力衰竭风险高45%，并且当仅检查每周MVPA超过指南推荐的150分钟（由加速度计测量）的个体时，这种关联仍然显著。重要的是，虽然较高强度的PA，尤其是更剧烈的运动，通常与心脏扩大相关，但在高血压心脏中这种关联似乎是矛盾的——事实上，PA似乎逆转LV肥大。因此，需要更多关于较低强度PA对心脏结构影响的研究。

与成功减少SB后LV质量指数降低一致，我们观察到与持续静坐组相比，较少静坐组的LV舒张末期直径减少。然而，尽管平均LV舒张末期容积在较少静坐组中趋于减少更多，但组时间不具有统计学显著性（p=0.411）。这种不一致可能由双平面测量解释，该测量使用两个成像平面估计LV容积，而不是LV直径的单一测量。此外，虽然不再推荐报告，但我们还观察到从胸骨旁长轴M型成像估计的舒张末期和收缩末期容积减少（附加分析中组时间p<0.05）。因此，成功减少SB后LV舒张末期直径减少的发现应谨慎对待，并解释为初步和假设生成的发现。

尽管本研究中的参与者有多个心血管风险因素，但他们没有诊断的心脏疾病。因此，有趣的是，我们能够表明成功的SB改善改善了附加分析中运动测试几个阶段的GLS。事实上，运动期间的GLS是检测心肌功能亚临床变化的敏感工具，这些变化在静息时可能不存在。重要的是，这是第一个包括运动期间心脏测量的SB相关研究。因此，我们的发现可能被视为假设生成。然而，先前一项关于健康西班牙裔/拉丁裔成年人子样本的横断面研究报道，较高的SB与较差的静息LV GLS相关。虽然该研究未进行运动测量，但关联的方向支持我们关于成功减少SB后运动期间LV GLS改善的发现。

生理上，本研究的结果与我们之前的发现一致。在主要分析中，我们未发现干预对静息或分级运动期间的血压或心肺健康有任何影响。然而，如果参与者能够增加PA，他们在低到中等强度运动期间的血压降低，心肺健康增加。因此，每日血压负荷（例如，在家务任务期间）理论上会减少，这可能诱导有益的LV重塑。类似地，在非运动员（平均VO₂max 28.8毫升氧气/分钟/千克）高血压前期的个体中，较高的健康水平与较低的LV质量指数相关（r=–0.44）。因此，即使是非运动PA也可能足以诱导有益的心脏重塑。先前的观察性和干预性研究也表明，SB可能对心血管疾病风险因素产生不利影响，例如新发糖尿病风险或身体肥胖，这进一步支持了成功减少SB可能改善心脏结构的可能性。

在所有参与者中，六个月内站立的变化与E/e’的变化呈正相关，表明当站立增加时，LV充盈压力增加或舒张功能下降。这与我们之前的发现一致，其中站立增加与心肺健康和BMI的不利变化相关。我们推测，如果站立增加是以减少PA为代价，增加站立可能与不利健康影响相关。然而，工作中长时间站立与24小时动态血压测量中不利的舒张压分布相关，这可能解释了站立增加与舒张功能下降之间的不利关联。与此相反，我们还观察到站立增加与运动测试期间GLS改善（即减少）相关。这些看似相反结果的原因仍然难以捉摸，需要进一步调查。

最后，我们观察到在所有参与者中，主动脉根直径的变化与LPA和MVPA的变化相关，意味着当PA增加时，主动脉根尺寸也趋于增加。尽管在PA背景下，较大的主动脉尺寸通常与精英运动相关，但先前的双胞胎研究表明，较高的PA与非运动员成年人的上腹部和远端主动脉直径较大相关。因此，我们在体力不活动、代谢综合征和超重/肥胖成年人中的结果与先前在更健康和更活跃成年人中的发现一致。与其说是不利适应，主动脉直径的增加可能是PA期间血流需求增加的结果。然而，由于这仅是相关发现，需要进一步研究。

干预旨在六个月内每天减少SB 1小时。然而，六个月干预期间的平均变化为-40分钟/天，低于最初预期，但在相对长期的行为干预中有些预期。先前的研究报道了类似干预实现的SB减少。改变活动行为可能长期困难，可能需要在随访期间修改干预以支持持续的行为改变。此外，为了实现持续的行为改变，需要延长干预。例如，一项在212名冠状动脉疾病患者中进行的随机对照试验报道，为期12周的SB减少干预成功减少了SB，但这种效果在三个月随访时消失。此外，未观察到12周干预对任何心血管风险因素的益处。

在设计未来利用运动超声心动图的研究时，应重视运动类型。我们使用卧式自行车测力计而不是立式测力计以确保最佳超声心动图质量。这确实增加了心脏前负荷，因为下肢静脉回流增加。然而，我们未测量运动期间的每搏输出量，GLS是一个相对值，很可能未显著受运动姿势影响。

考虑到成功减少SB的参与者LV质量指数减少了4.8（95% CI 4.2, 5.4）克/米2，以及正常LV质量指数的宽范围（即男性和女性分别为49–115和43–95克/米2），观察到的变化在这些参与者中相对较小。类似地，运动期间LV GLS改善了约10%，小于提出的静息GLS临床重要差异的>15%变化。不幸的是，据我们所知，尚未发布LV质量指数的最小临床重要差异，并且>15%的静息GLS变化已被提议用于监测癌症治疗的心脏毒性。然而，可以合理假设，如果我们的发现被复制，变化幅度将很小，但令人鼓舞。这也与SB减少对心血管风险因素变化的小幅度一致。

本研究的优势是六个月持续时间和RCT设置。此外，整个干预期间每日加速度计监测SB和PA是 exceptional的。而且，加速度计数据以六秒时段分析以捕获几乎所有有意义的运动行为。此外，研究参与者（即体力不活动、中年、代谢综合征成年人）代表可能受益于干预（如SB减少）以改善心血管健康的人群。然而，由于当前分析基于整个试验的次要结果，当前分析的统计功率可能不足。但研究提出了新颖结果，应解释为假设生成。虽然超声心动图是测量心脏结构和功能的有效工具，但测量在超重和肥胖个体中有时技术困难，尤其是在运动测试期间。结果，我们仅能在干预组32名研究完成者中的26名和对照组28名完成者中的19名中获得足够的运动超声心动图数据。此外，我们观察到有足够质量运动GLS数据的参与者比没有足够质量数据的参与者更瘦。这可能导致结果偏差。然而，我们的发现强调了除了常规静息测量外进行运动测量的重要性以及困难。未来研究还应考虑包括运动期间舒张功能的测量，因为本研究未测量。此外，虽然超声心动图发现可能具有预后价值，但需要关于减少SB对 incident心血管事件或死亡率影响的数据。

值得注意的是，在附加分析中，仅LV质量指数而非LV质量统计学显著减少，这提出了体型（即表面积）是否影响结果的问题。然而，BMI和体重在较少静坐组中比持续静坐组减少更多[体重减少1.3（95% CI -2.5, -0.1）千克，BMI减少0.4（-0.9, -0.01）千克/米2；组时间p<0.05]，并且体表面积的变化在组间无差异（组时间p=0.101；数据未显示）。此外，当我们通过额外调整体重复制分析时，结果大多相似。因此，观察到的LV质量指数改善可能是由于SB减少和随之而来的PA增加以及身体成分改善。

最后，由于行为干预的性质，参与者盲法不可能（见补充附录S1）。这可能导致两组 unintended健康行为变化，因为所有参与者都知道他们的分组分配。

旨在减少每日SB的干预未改善心脏结构或功能。然而，当SB成功减少且每日非运动活动增加时，无论原始随机化如何，LV质量指数可能降低，运动期间LV功能可能改善，这可能有益于心脏健康。需要进一步研究来检验这一假设。