改良柑橘果胶通过抑制Galectin-3改善肥胖合并心肌缺血大鼠心脏纤维化与线粒体功能障碍的机制研究

本研究探讨了改良柑橘果胶(MCP)通过抑制半乳糖凝集素-3(Galectin-3)活性，在肥胖合并心肌缺血大鼠模型中改善心脏纤维化、氧化应激和内质网应激的作用机制。研究发现MCP调控细胞外基质(ECM)合成相关基因表达，恢复自噬流和线粒体动力学蛋白水平，为营养补充剂干预心血管疾病提供了新靶点。

　　

随着饮食结构和生活方式的改变，肥胖已成为全球性健康问题，其与心血管疾病的关联日益受到关注。肥胖常伴随心肌缺血等心脏病理改变，导致心脏纤维化、功能受损，甚至心力衰竭。在这一病理过程中，半乳糖凝集素-3（Galectin-3）作为一种促纤维化、促氧化和促炎症的介质，被认为是心脏损伤的关键分子。然而，目前针对Galectin-3的干预手段仍有限，营养补充剂作为一种潜在的安全干预方式，其作用机制尚待深入探索。改良柑橘果胶（Modified Citrus Pectin, MCP）是一种水溶性多糖，可通过结合Galectin-3的碳水化合物识别域抑制其活性，但其在肥胖合并心肌缺血的心脏保护中的作用尚未完全阐明。

为了解决上述问题，来自西班牙马德里康普顿斯大学的研究团队在《Clínica e Investigación en Arteriosclerosis (English Edition)》发表了一项研究，旨在探究MCP是否通过抑制Galectin-3，调控细胞外基质（ECM）合成、内质网应激、氧化应激、自噬流和线粒体动力学，从而改善肥胖合并心肌缺血大鼠的心脏功能。

研究主要采用了以下技术方法：使用高脂饮食（HFD）喂养雄性Wistar大鼠诱导肥胖模型，通过结扎左前降支（LAD）冠状动脉建立心肌缺血（MI）模型；实验组口服MCP（100 mg/kg/天）干预4周；通过超声心动图评估心脏结构和功能；采用蛋白质印迹（Western blot）分析线粒体动力学蛋白（DRP1、MFN1）和自噬标志物（p62、LC3I/II）；通过实时荧光定量PCR（qPCR）检测ECM成分（胶原I、纤维连接蛋白）、氧化应激介质（NADPH氧化酶4，Nox4）、内质网应激标志物（BiP、CHOP、ATF4）及炎症因子（IL33/sST2）的基因表达；使用天狼星红染色及偏振光显微镜分析交叉链接胶原含量。

研究结果如下：

心脏纤维化：肥胖合并心肌缺血大鼠心脏交叉链接胶原含量显著增加，但MCP干预未改变这一指标；然而，MCP显著降低了胶原I（Col1a1）、纤维连接蛋白（fibronectin）、转化生长因子-β（TGF-β）和结缔组织生长因子（CTGF）的基因表达，表明MCP主要通过抑制ECM合成而非改变胶原特性来减轻纤维化。

氧化应激：肥胖合并心肌缺血组中Nox4基因表达显著上调，而MCP干预使其恢复正常；Nox4表达与胶原I、纤维连接蛋白、TGF-β和CTGF水平呈正相关，提示氧化应激与ECM沉积密切相关。

内质网应激：心肌缺血肥胖大鼠的内质网应激标志物（BiP、CHOP、ATF4）基因表达升高，MCP干预后这些指标均显著下降，且与Nox4表达高度相关，表明内质网应激与氧化应激共同参与了心脏损伤。

炎症反应：可溶性ST2（sST2）受体基因表达在模型组中增加，MCP干预使其恢复正常，而IL33和TLR4表达无显著变化，说明MCP可能通过调节IL33/ST2系统减轻炎症反应。

自噬与线粒体动力学：模型组自噬标志物p62和LC3II/I比值降低，线粒体分裂蛋白DRP1水平下降，而MCP干预恢复了这些蛋白的表达，但对线粒体融合蛋白MFN1无影响，表明MCP改善了自噬流和线粒体分裂功能。

研究结论与讨论部分指出，MCP通过抑制Galectin-3活性，多靶点调控下游机制，包括减轻氧化应激（Nox4）、内质网应激（BiP、CHOP、ATF4）、炎症（sST2）和ECM过度合成，同时恢复自噬流和线粒体动力学平衡，从而改善肥胖合并心肌缺血的心脏重构和功能。这一发现不仅深化了对Galectin-3在心脏病理中作用的理解，还为MCP作为营养补充剂在心血管疾病管理中的应用提供了实验依据。然而，研究尚未涉及临床转化，未来需进一步探索MCP在人类患者中的有效性和安全性。