自然雌性生殖衰老对大鼠血清脂质组的影响：揭示围绝经期脂质代谢特征与早期生物标志物

为探究围绝经期代谢紊乱机制，研究人员利用卵巢完整中年大鼠模型，结合LC/GC-qTOF-MS脂质组学技术，鉴定出144种脂质代谢物随动情周期紊乱发生渐进性变化，其中18种脂质（如PC、LysoPC、PE等）在周期由规律转为不规律时已显著改变，早于传统激素指标变化，为早期围绝经期诊断提供了潜在多变量生物标志物。

　　

随着女性年龄增长，生殖系统经历自然衰老过程，围绝经期作为绝经前的过渡阶段，伴随卵巢功能衰退和激素水平波动，常引发血管舒缩症状、骨质疏松和代谢紊乱等健康问题。然而，围绝经期过渡的潜在分子机制尚不明确，限制了早期干预策略的开发。近年来研究表明，绝经后女性脂质组谱发生显著改变，但与生殖衰老的因果关系仍不清楚。为此，研究人员利用与人类围绝经期特征相似的卵巢完整中年大鼠模型，开展血清脂质组学研究，以揭示围绝经期代谢变化特征并探索早期诊断生物标志物。

本研究采用液相色谱和气相色谱结合四极杆飞行时间质谱(LC/GC-qTOF-MS)技术，对中年雌性Sprague-Dawley大鼠血清中的极性和脂质相关代谢物进行半靶向分析。实验动物根据动情周期规律性分为年轻规律周期组(Reg-Yng)、中年规律周期组(Reg-Ma)、中年不规律周期组(Irreg-Ma)和中年无周期组(Acyc-Ma)，通过阴道涂片细胞学分析确定周期状态。研究人员通过多变量统计分析和单变量检验，筛选差异脂质代谢物，并结合激素水平测定和组织学检查，综合评价生殖衰老过程中的代谢变化。

研究结果首先证实了生殖衰老模型的可靠性。随着动情周期规律性丧失，血清雌二醇(17β-E2)和孕酮水平显著降低，而无周期组大鼠表现为卵巢萎缩、缺乏基质黄体化和黄体，符合持久动情期特征。这些变化与人类围绝经期内分泌特征高度相似。

脂质组学分析揭示了生殖衰老过程中的显著代谢改变。主成分分析(PCA)和偏最小二乘判别分析(PLS-DA)显示，403种脂质代谢物能有效区分不同周期状态组别。共鉴定出144种脂质在三个中年组间存在显著差异，包括磷脂酰胆碱(PC)、溶血磷脂酰胆碱(LysoPC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、溶血磷脂酰乙醇胺(LysoPE)、甘油三酯(TG)和胆固醇酯(ChoE)等类别。其中40种脂质具有高变量重要性投影(VIP)评分，能构建具有良好预测性能的判别模型。

特别值得注意的是，研究发现18种脂质代谢物在周期由规律转为不规律时已发生显著变化，包括9种PC(如PC(34:2)、PC(36:4)等)、4种LysoPC(如LysoPC(20:0)-sn2等)、2种PE(PE(34:2)等)、胆固醇酯ChoE(18:2)、5α-雄烷-3,17-二醇(5α-androstan-3,17-diol)和17,18-二羟基花生四烯酸(17,18-DiHETE)。这些变化发生在血液孕酮、促黄体生成素(LH)和胆固醇水平改变之前，表明它们可能作为围绝经期早期的新型生物标志物。

相关性分析显示，这些早期变化的脂质代谢物与经典代谢参数存在显著关联。多数PC和LysoPC物种间呈现强正相关，反映其代谢互作关系。总胆固醇与大多数PC和LysoPC物种正相关，而甘油三酯与PE(34:2)强正相关。有趣的是，5α-雄烷-3,17-二醇与PC(34:2)、PC(36:4)等呈现负相关，提示雄激素代谢与磷脂代谢间存在潜在联系。

研究还发现，含饱和酰基链的LysoPC物种(如LysoPC(20:0)、LysoPC(23:0)等)在周期不规律时已显著升高，这些物种与动脉粥样硬化和炎症反应相关，可能解释了围绝经期女性心血管风险增加的现象。多不饱和脂肪酸代谢物17,18-DiHETE和13-羟基二十二碳六烯酸(13-HDHA)在不规律周期组中暂时性升高，随后在无周期组下降，表明围绝经期过渡阶段存在特殊的炎症和代谢适应过程。

讨论部分强调，本研究首次在自然生殖衰老大鼠模型中系统揭示了围绝经期过渡阶段的脂质组变化特征，并鉴定出一组早期变化的脂质生物标志物。这些发现对于理解围绝经期代谢紊乱的分子机制具有重要意义：首先，脂质代谢变化发生在传统激素指标改变之前，为早期诊断提供了可能；其次，特定脂质物种的变化与心血管风险增加相关，为开发针对性干预策略提供了靶点；最后，研究建立的多变量脂质标志物组合有望用于评估干预措施效果，促进个性化围绝经期管理。

研究人员指出，尽管研究存在样本量较小、半定量分析等限制，但结果与人类研究中的发现高度一致，增强了其 translational 适用性。未来研究应进一步验证这些脂质标志物在临床人群中的价值，并深入探索其生物学功能和在疾病发生中的作用机制。这项工作为改善围绝经期女性健康提供了新的分子见解和潜在干预策略。