靶向极光激酶A（AURKA）：通过集成药效团与模拟计算策略发现高效抑制剂的创新研究

本研究通过计算机辅助药物设计（CADD）整合药效团建模、分子对接、ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）分析、密度泛函理论（DFT）和分子动力学（MD）模拟，筛选出新型极光激酶A（AURKA）抑制剂ZINC63106872（A1）和ZINC39272872（A2），二者具有优异结合能力（对接得分分别为–9.24和–8.97 kcal/mol）、良好类药性和稳定性，为癌症靶向治疗提供高潜力先导化合物。

　　

亮点（Highlights）

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  基于六个高活性AURKA抑制剂，开发出具有三个关键特征（芳香/疏水区、受体、供体/受体）的药效团模型。

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  从ZINC数据库中筛选出774个候选分子，其中A1和A2显示出优于参考抑制剂MK-5108（–7.49 kcal/mol）的对接得分（分别为–9.24和–8.97 kcal/mol）。

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  A1和A2符合Lipinski规则，具备良好的ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性。

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  DFT（密度泛函理论）分析显示A1和A2具有较高偶极矩（分别为6.15 D和6.39 D）和较窄的HOMO–LUMO能隙（分别为0.33 eV和0.38 eV），表明其极性和反应活性增强。

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  MEP（分子静电势）图谱揭示两个化合物具有明确的供体-受体区域和平衡的表面电荷分布。

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  500 ns分子动力学（MD）模拟证实复合物结构稳定，蛋白骨架RMSD约2.8 ?，配体RMSD分别为4.0 ?（A1）和6.0 ?（A2），RMSF值始终低于2.4 ?。

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  MM-GBSA（分子力学/广义玻恩表面积）结合自由能计算中，A1表现出最优结合能（–75.34 kcal/mol），证实其强相互作用和治疗潜力。

讨论（Discussion）

靶向有丝分裂信号通路在癌症治疗中仍面临重大挑战，尤其是紫杉烷类和长春花生物碱等传统药物引发的耐药性问题。这促使了像极光激酶A（AURKA）这样作为有丝分裂调节剂的激酶抑制剂的开发。AURKA在G2/M期细胞周期转换、中心体成熟和纺锤体组装中发挥关键作用。AURKA的过度表达与基因组不稳定、肿瘤转化及多种癌症的不良预后密切相关。

结论（Conclusion）

集成计算工作流程筛选出两个有前景的AURKA抑制剂——ZINC63106872（A1）和ZINC39272872（A2）。它们在分子对接、动力学模拟和结合自由能评估中表现优异，是值得进一步研究的强效候选化合物。特别是A1，兼具良好的药代动力学特性、量子力学参数和结构稳定性，显示出效力与稳定性的平衡。然而必须强调，这些结果完全基于计算预测，仍需通过体外和体内实验进行验证，才能确认其真正的治疗潜力。