基于计算策略的阿尔茨海默病治疗药物研究：以Tideglusib为基础的多靶点类似物开发

本综述系统探讨了TRPM离子通道在非小细胞肺癌（NSCLC）中的关键作用，通过计算生物学方法筛选出α-水芹烯作为TRPM4的高效天然调节剂。研究结合分子对接、ADMET预测和分子动力学模拟，证实其与标准抑制剂9-菲酚共享关键结合残基，为开发靶向钙离子（Ca2+）稳态的新型肺癌治疗方案提供了创新视角。

　　

Section snippets

ADMET

通过计算预测工具对15种单萜类化合物（包括柠檬烯二醇、圆叶烷、山醇等）进行了ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）分析，评估其药代动力学行为和毒性特征。这些参数对早期药物筛选至关重要。

Selection and preparation of target protein

从RCSB蛋白质数据库获取了TRPM亚型的高分辨率晶体结构：TRPM2（PDB ID: 6MIX）、TRPM4（6BCO）、TRPM5（7MBQ）、TRPM7（8SI5）和TRPM8（8BDC）。选择依据包括分辨率、结构完整性和与肺癌及钙信号传导的生物相关性。使用BIOVIA Discovery Studio 2020进行蛋白质预处理。

ADMET profiling

15种单萜类化合物的药代动力学和毒性特征显示其具有多样的生物利用度、分布潜力和代谢稳定性。Caco-2通透性值介于-4.298至-4.665 log cm/s，表明中等肠道吸收率。Verbenone（97.927%）、Rotundifolone（97.631%）和Verbenyl acetate表现出最高的人体肠道吸收率。

Beta-Pinene shows highest TRPM2 affinity

TRPM2作为钙渗透性非选择性阳离子通道，在氧化应激反应、炎症和神经退行性疾病中起关键作用。分子对接显示Beta-蒎烯与TRPM2结合能达-6.2 kcal/mol，通过与TYR1349形成π-烷基键实现稳定结合。

DFT (Density Functional Theory) analysis

α-水芹烯的结合残基与已知TRPM4抑制剂9-菲酚高度重叠，表明其与TRPM通道结合口袋存在强特异性相互作用。通过DFT分析进一步探究了α-水芹烯和菲酚的电子结构、化学反应性和稳定性。HOMO（最高占据分子轨道）和LUMO（最低未占分子轨道）能级计算揭示了它们的反应活性。

Molecular dynamics simulation

分子对接研究表明α-水芹烯与TRPM4复合物可作为先导分子进行后续模拟研究。其结合残基与已知TRPM4抑制剂高度相似，表明强相互作用。DFT分析还揭示了其良好极性、稳定性和反应活性。

Discussion

本研究强有力地证明天然单萜类化合物（特别是α-水芹烯）可作为调节肺癌相关TRPM通道的候选分子。α-水芹烯对TRPM4表现出显著结合亲和力，并与标准抑制剂9-菲酚共享关键活性位点残基。这种结构相似性表明α-水芹烯具有作为天然模拟物的高潜力。

Conclusion

此项计算研究揭示了单萜类化合物作为肺癌进展中TRPM通道调节剂的潜力。在筛选的植物分子中，α-水芹烯因其与TRPM4的强结合亲和力以及与标准抑制剂9-菲酚的高度相似结合残基而脱颖而出。这种残基相似性意味着α-水芹烯能够进入相同的活性位点并以类似方式发挥作用。ADMET分析、分子对接和100 ns分子动力学模拟共同验证了其作为TRPM4靶向治疗先导化合物的潜力。