儿童异基因造血干细胞移植后巨细胞病毒感染管理的专家共识：优化临床实践与提升生存率

本文针对儿童异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后巨细胞病毒（CMV）感染管理中的争议与证据不足问题，由意大利8家儿科移植中心专家通过德尔菲法形成11项共识声明，涵盖CMV感染的预防、监测、治疗及免疫重建评估等关键环节。共识强调CMV感染显著降低患儿生存率、增加非复发死亡率，并提出基于风险分层的预防策略、标准化监测手段及个体化治疗路径。该研究为儿科CMV感染的规范化管理提供了重要依据，对改善移植预后具有临床指导意义。

　　

在儿童异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）领域，巨细胞病毒（CMV）感染是最常见的病毒并发症，发生率达40%–60%，显著增加移植后第一年的死亡风险。尽管成人患者因新药上市（如letermovir和maribavir）在CMV管理方面取得重大进展，儿科领域却因缺乏专门研究、药物适应证限制（如letermovir仅用于≥18岁患者）以及药代动力学差异（尤其在低龄儿童中）而面临管理策略不统一、临床实践差异大的困境。这种不确定性可能导致治疗不足或过度，进而影响移植成功率和患儿长期生存。为此，意大利儿科血液肿瘤协会（AIEOP）感染工作组发起一项专家共识研究，旨在整合临床经验与现有证据，为儿童CMV感染管理提供 harmonization（协调统一）的实践框架。

该研究发表于《Current Research in Translational Medicine》，采用改良德尔菲法，由8家年移植量≥10例的意大利儿科中心专家参与（2023年7月–2024年10月）。通过两轮投票对11个核心话题达成共识（均分≥7分），涵盖CMV感染的流行病学、风险因素、诊断、预防、治疗及新兴疗法。关键技术方法包括：基于专家小组讨论的主题筛选、文献系统回顾（近10年儿科CMV相关研究）、声明起草与多轮修订、9分制投票达成共识。研究未涉及患者数据收集，符合非干预性研究的伦理标准。

4.1. . Impact of CMV infection on the outcome of pediatric HSCT

共识声明1指出：CMV感染是儿童移植中生存率降低和非复发死亡率（NRM）升高的风险因素（最终均分8.9）。历史数据显示，CMV疾病（如肺炎、肠炎）死亡率达10%–70%，即使采用抢先治疗（pre-emptive therapy），高风险移植（如非亲缘脐血或单倍体移植）仍关联更低生存率和更高NRM。近期研究（n=1035）证实CMV病毒血症与全因死亡率及移植物抗宿主病（GVHD）相关死亡风险增加显著相关，高病毒载量或难治性感染进一步恶化预后。

4.2. . Risk factors for CMV infection in pediatric allo-HSCT

声明2强调：早期移植后CMV感染的最强风险因素是供者或受者CMV血清阳性状态（均分8.7）。血清学配对中，R+/D-组合感染风险最高（约50%），其次为R+/D+（30%–40%）和R-/D+（14%–20%）。其他风险因素包括免疫抑制强度（如GVHD治疗）、移植类型（脐血或单倍体移植延迟CMV特异性免疫恢复）及晚期感染（与既往CMV感染和GVHD治疗相关）。

4.3. . How to monitor the patient at risk of CMV infection

声明3推荐：定量CMV-DNA血症（CMV-DNAemia）是诊断早期CMV感染的最敏感方法，需至少每周监测一次，移植后前3个月为强制期（均分9.0）。欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）调查显示，97%中心使用定量PCR（血浆或全血），61%中心监测至移植后100天，高风险患者（如接受免疫抑制治疗或淋巴细胞计数低）需延长监测。

4.4. . How to identify the duration of the risk of CMV infection in pediatric patient

声明4建议：通过流式细胞术定量分析监测免疫重建（如CD3⁺、CD4⁺细胞水平）至移植后1年或免疫恢复为止；CMV特异性免疫（CMV-CMI）检测可能对难治性患者有用（均分8.9）。目前缺乏标准化方法（如ELISPOT或QUANTIFERON?-CMV），但阴性预测值高，需个体化调整监测频率。

4.5. . When is CMV prophylaxis recommended?

声明5修订后明确：抗CMV特异性预防（primary prophylaxis）适用于极高风险患者（R+血清状态、T细胞去除的单倍体移植、脐血移植）；通用疱疹预防（阿昔洛韦或伐昔洛韦）对CMV作用有限（均分8.8）。Letermovir在成人中降低全因死亡率，但儿科仅限标签外使用；EBMT调查显示儿科中心更常用更昔洛韦（GCV）/缬更昔洛韦（Val-GCV）（50%）而非letermovir（6%）。

4.6. . When is a pre-emptive strategy recommended, and at what threshold of viremia should therapy be started

声明6指出：抢先治疗基于血浆或全血CMV-DNA检测，标准阈值常为1000 IU/ml（或1000 copies/ml），但需根据免疫抑制程度调整（均分9.0）。全血检测优于血浆（避免持续DNA血症误导治疗），ECIL-7指南强调使用同一方法和单位（IU）以减少变异，病毒载量倍增时间也是决策因素。

4.7. . How to choose the appropriate antiviral therapy

声明7推荐：更昔洛韦（GCV）、缬更昔洛韦（Val-GCV）或膦甲酸（Foscarnet, FSC）为一线治疗；maribavir（年龄限制）、西多福韦（Cidofovir, CDV）和过继免疫疗法用于难治或耐药感染（均分9.0）。GCV主要毒性为中性粒细胞减少，FSC关联肾毒性；maribavir在≥12岁患者中显示更优疗效和安全性。

4.8. . Is CMV-IgG indicated?

声明8修订后表示：尽管临床使用CMV特异性免疫球蛋白（CMV-IgG），但效证据有限，需进一步研究（均分8.9）。回顾性研究提示CMV-IgG可能辅助预防或治疗（尤其肺炎），但指南仅推荐作为肺炎的辅助选项。

4.9. . Is anti-viral combination therapy indicated?

声明9认为：不同机制抗病毒药联合（如GCV+FSC）可考虑用于难治性感染，但需评估效益-风险比（均分9.0）。无证据显示联合优于单药，maribavir上市后可能减少联合需求；交替半剂量给药可降低毒性。

4.10. . What is the role of therapeutic drug monitoring (TDM) in the management of antiviral therapy for CMV infection

声明10强调：治疗药物监测（TDM）适用于儿科GCV/Val-GCV治疗（均分8.4）。儿童药代动力学变异大（尤其<6岁），基于体表面积（BSA）和肌酐清除率（Schwartz法）的剂量公式可优化AUC_0–24目标（40–60 μg·h/mL），谷浓度<0.5 μg/mL提示需增剂量。

4.11. . What is the role of adoptive cell therapy?

声明11指出：过继细胞疗法（adoptive cell therapy）适用于难治性CMV感染或疾病伴免疫恢复延迟者，但可及性受限（均分9.0）。CMV特异性T细胞（CMV-T cells）总体应答率90%，安全性可接受（急性GVHD发生率24%）；第三方捐赠产品缩短制备时间，但 prophylactic（预防性）应用仍需验证。

研究结论部分重申CMV感染对儿童移植预后的负面影响，强调血清学状态和免疫抑制为关键风险因素。共识推荐标准化DNA血症监测、风险分层预防（期待letermovir儿科适应证）、个体化抢先治疗阈值及TDM优化用药。新兴策略如maribavir和过继细胞疗法为难治感染提供希望，但需更多儿科数据。该共识为临床实践提供了 harmonized 框架，同时指出未来需针对免疫监测、药物PK/PD（药代动力学/药效学）和细胞疗法开展特定临床研究，以填补儿科领域证据空白。