脂肪源间充质基质/干细胞(mASCs)对小鼠乳腺肿瘤生长和肺转移形成的影响：一项同基因模型研究

为解决间充质干细胞(MSCs)在乳腺癌(BC)进展中作用机制的争议，研究人员利用同基因小鼠模型探讨了脂肪源MSCs(mASCs)对自发性乳腺肿瘤的影响。研究发现mASCs处理导致原发性肿瘤坏死减少但肺转移灶坏死增加，通过下调vegfr1和mtdh等基因表达发挥抗肿瘤作用。该研究强调了肿瘤微环境(TME)的特异性响应，为干细胞治疗的精准应用提供了重要依据。

　　

乳腺癌作为女性中最常见的恶性肿瘤，一直是全球公共卫生领域的重大挑战。尽管当前的治疗手段包括手术切除、化疗、放疗等取得了显著进展，但对于晚期和转移性乳腺癌仍然缺乏有效的治疗策略。近年来，间充质干细胞(MSCs)因其独特的再生能力和免疫调节特性，成为肿瘤治疗领域备受关注的研究方向。然而，关于MSCs在肿瘤进展中究竟扮演"朋友"还是"敌人"的角色，科学界一直存在激烈争议——有些研究表明MSCs能够促进肿瘤生长和转移，而另一些研究则显示其具有抑制肿瘤的作用。

这种相互矛盾的研究结果可能源于实验设计的差异，特别是大多数研究使用异种移植模型(xenograft models)存在的局限性。跨物种的差异性限制了研究结果的解释和临床转化价值。为了克服这些限制，来自南非比勒陀利亚大学的研究团队在《Current Research in Translational Medicine》上发表了一项创新性研究，他们采用同基因(isogenic)小鼠模型来探索脂肪源间充质基质/干细胞(mASCs)对自发性乳腺癌发展进程的影响，这一设计更接近临床实际情况。

研究人员使用的主要技术方法包括：从FVB/N小鼠脂肪组织中分离培养mASCs并进行多向分化能力验证；利用MMTV-PyVT转基因小鼠模型（该模型能自发发展乳腺肿瘤并发生肺转移）；通过腹腔注射途径进行mASCs治疗；采用组织病理学分析评估肿瘤坏死程度；使用免疫组化技术检测CD163+ M2巨噬细胞和CD3+ T细胞浸润情况；通过RT-qPCR分析肿瘤相关基因表达谱；以及利用多因子检测技术测定血浆细胞因子水平。

研究结果呈现出有趣的时空特异性效应：

在"mASC处理引发更早的肿瘤形成但不影响肿瘤进展"方面，研究发现mASCs处理组小鼠在出生后60-65天出现可触及肿瘤的比例(60%)显著高于对照组(30%)，表明mASCs可能促进了肿瘤的早期发生。然而在终止实验时，两组间的肿瘤体积和质量并无统计学差异，说明mASCs不影响肿瘤的后续进展。

关于"mASC处理对肿瘤坏死的差异效应"显示，mASCs处理导致原发性乳腺肿瘤坏死减少，而肺转移灶中的坏死程度反而增加。这种组织特异性的差异响应提示mASCs在不同微环境中的作用机制可能存在本质区别。

在"mASC处理增强乳腺肿瘤中CD163+ M2巨噬细胞浸润"方面，免疫组化分析发现mASCs处理组原发性肿瘤中抗炎性CD163+ M2巨噬细胞数量增加，但在肺组织中却呈现相反趋势。M2巨噬细胞通常与免疫抑制和肿瘤进展相关，这一发现进一步证实了mASCs作用的复杂性。

"mASC处理后乳腺肿瘤和肺组织中CD3+ T细胞浸润增加"的结果显示，两组组织中CD3+ T细胞（总T细胞标志）数量均有所增加，虽然未达到统计学显著性，但提示mASCs可能在一定程度上激活了适应性免疫应答。

基因表达分析结果尤为引人注目："mASC处理后乳腺和肺组织中差异基因表达谱"显示，在mASCs处理组中，tgf-β3、vegfr1和cd105在乳腺和肺组织中均下调；cd36在乳腺肿瘤中下调而在肺组织中无变化；mtdh在乳腺肿瘤中无变化而在肺转移灶中下调。这些基因的变化模式揭示了mASCs可能通过不同分子机制影响原发灶和转移灶。

细胞因子检测发现"mASC处理后血浆细胞因子浓度升高"，除IL-27外，所有检测的细胞因子(包括IFN-γ、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-17A、IL-12p70、TNF-α等)在mASCs处理组中均呈现升高趋势，表明mASCs处理引发了广泛的免疫和炎症反应。

研究结论部分，作者综合各项结果指出：mASCs处理对乳腺癌进展产生了多效性作用，在原发乳腺肿瘤中表现出促肿瘤活性（体现为更早的肿瘤发生、更少的坏死、更多的M2巨噬细胞浸润以及cd36、tgf-β3和cd105的下调），而在肺转移灶中却表现出抗肿瘤效应（体现为更多的坏死、更少的M2巨噬细胞、更多的T细胞浸润以及mtdh和vegfr1的下调）。这种组织特异性差异可能与mASCs在肺部的富集特性有关，因为静脉注射的MSCs通常首先在肺部滞留。

讨论部分强调，这项研究的创新之处在于使用了同基因自发肿瘤模型，更好地模拟了临床场景。研究结果解释了此前不同研究间出现矛盾结论的可能原因——MSCs的作用高度依赖于肿瘤微环境的具体 context。此外，研究发现mASCs主要通过调节免疫细胞浸润和关键基因表达来发挥其作用，而不是直接影响肿瘤细胞的增殖能力。

该研究的重要意义在于为间充质干细胞在肿瘤治疗中的应用提供了更加精细的视角，提示未来临床应用中需要考虑治疗途径、剂量以及肿瘤所处微环境特性等因素。同时，研究发现的多个关键分子如vegfr1、mtdh、cd105等可能成为联合治疗的潜在靶点。这些发现不仅增进了对MSCs与肿瘤相互作用机制的理解，也为开发更加安全有效的干细胞治疗方法提供了重要实验依据。