综述：镰状细胞病患者血管闭塞性疼痛危象：聚焦发病机制

本综述深入探讨镰状细胞病（SCD）血管闭塞危象（VOC）的发病机制，系统阐述了血红蛋白S（HbS）聚合、内皮细胞（EC）功能障碍、缺氧、炎症及凝血系统异常在VOC中的核心作用，为开发靶向治疗（如抗黏附疗法、抗氧化剂及炎症通路调控）提供理论依据，旨在改善患者生活质量（QOL）。

　　

引言

镰状细胞病（SCD）是一种常见的单基因遗传病，由血红蛋白β链第六位谷氨酸被缬氨酸替代形成血红蛋白S（HbS）引起。HbS在缺氧条件下聚合，导致红细胞（RBC）形态异常变为镰状，引发血管闭塞性疼痛危象（VOC），表现为剧烈疼痛、溶血性贫血及多器官损伤，是患者急诊就医的主要原因。

血红蛋白S聚合与遗传基础

HbS聚合是VOC的始动环节。缺氧环境下，HbS分子通过疏水相互作用形成四聚体，进一步聚合成不溶性纤维链，导致红细胞僵化和黏附。遗传突变（如BCL11A因子表达下调）可影响胎儿血红蛋白（HbF）表达，增加氧输送并抑制聚合。HbS水平升高还与代谢性疾病（心肾病变）及肝脾内皮细胞衰老相关，其中脾脏内红细胞滞留加剧铁过载和炎症。

内皮细胞功能障碍的核心作用

内皮细胞（EC）通过调节血管张力、凝血和炎症参与VOC。约50%的SCD患者存在内皮功能障碍，主要因一氧化氮（NO）生物利用度下降（由游离血红蛋白清除及精氨酸耗竭导致）。EC活化后高表达黏附分子（VCAM-1、ICAM-1、P-选择素），促进红细胞、白细胞（WBC）和血小板（PLT）黏附，加剧血管闭塞。CD16+单核细胞通过产生血红素氧合酶-1（HO-1）降解血红素，减轻炎症和EC黏附，发挥保护作用。EC还通过释放血管性血友病因子（VWF）和组织因子（TF）促进凝血，而血栓形成进一步恶化VOC。

缺氧的驱动与恶性循环

缺氧是VOC的关键诱因。HbS的低氧亲和力及2,3-二磷酸甘油酸（2,3-DPG）上调导致氧解离曲线右移，促进脱氧HbS聚合。碳氧血红蛋白（COHb）和高铁血红蛋白（MetHb）积累削弱氧输送能力。微血管阻塞和溶血性贫血加剧组织缺氧，而NO耗竭和氧化应激进一步导致血管收缩。缺氧诱导因子（HIF-1α）上调腺苷受体A2B（ADORA2B）和2,3-DPG合成，形成恶性循环。尽管氧疗可暂时改善红细胞形态，但无法显著缓解VOC疼痛。

炎症与氧化应激的放大效应

慢性溶血释放游离血红蛋白和血红素，激活炎症通路。氧化应激由HbS自氧化、NADPH氧化酶和黄嘌呤氧化酶（XO）激活驱动，导致活性氧（ROS）过量产生。损伤相关分子模式（DAMPs）（如血红素、ATP）通过Toll样受体（TLR）激活炎症小体，促进IL-1β和IL-18成熟，引发细胞焦亡。中性粒细胞通过形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）捕获红细胞和血小板，加剧血管阻塞。血小板分泌IL-8和IL-1β，强化炎症网络。此外，iNKT细胞和补体系统（如C5a）激活进一步放大内皮损伤。

缺血再灌注损伤与疼痛敏化

缺血再灌注（I/R）损伤通过ROS爆发和钙超载加重血管功能障碍。黏附分子上调促进白细胞-内皮相互作用，激活伤害性感受器并放大疼痛信号。DAMPs（如HMGB1）通过核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体触发炎症反应，导致慢性疼痛和器官损伤。

凝血系统异常与血栓形成

血小板和中性粒细胞相互作用促进血栓形成。血清素升高驱动CXCR4^hi中性粒细胞趋化，形成血小板-中性粒细胞聚集体。血小板激活后表达P-选择素和血栓反应蛋白-1（TSP-1），诱导组织因子（TF）和蛋白酶激活受体-1（PAR-1）活化，促进炎症介质释放。VWF多聚体水平和同型半胱氨酸升高加剧血小板聚集和血栓形成，成为VOC的生物标志物。

治疗策略与展望

VOC管理需综合镇痛（阿片类药物与非甾体抗炎药）、抗凝（输血疗法）及靶向治疗（如P-选择素抑制剂、HO-1诱导剂）。基因编辑（CRISPR/Cas9）调控炎症和凝血基因表达为未来方向。深入理解VOC发病机制有助于突破当前治疗瓶颈，改善患者预后。