通过靶向海马内源性大麻素与谷氨酸系统，早期束缚应激逆转青少年酒精暴露所致记忆缺陷

本研究发现青少年期酒精暴露通过破坏海马谷氨酸受体（AMPA/NMDA）与内源性大麻素系统（CB2、PPARα等）导致成年期记忆缺陷，而重复束缚应激可逆转此类分子改变并恢复认知功能。该研究为应激接种（stress inoculation）理论提供了分子证据，揭示了早期适度应激通过调控神经可塑性通路（BDNF、2-AG合成酶DAGLα/β）对抗酒精神经毒性的潜在机制。

　　

Highlight

Animals and ethical statement

40只雄性Wistar大鼠（出生后21天，体重75-100 g）在温湿度可控的饲养环境中配对饲养，遵循12小时光暗循环（光照于19:00关闭）。大鼠在实验开始前（出生后32天）经历数日环境适应。食物与水源均自由摄取。本研究遵循欧洲指令2010/63/EU的动物实验伦理规范。

Repeated restraint stress prevents memory deficits induced by adolescent alcohol exposure

如图2A所示，青少年酒精暴露显著损害了大鼠在新物体识别测试中的记忆表现。有趣的是，事先施加的重复束缚应激不仅逆转了这种记忆缺陷，还避免了进一步的内存性能下降。更值得注意的是，这些经历应激的大鼠在第二次测试会话中表现出探索活动的增加（图2B），表明它们未能形成对探索行为的习惯化。与既往研究一致，酒精或应激均未影响动物的运动能力。

Discussion

本研究再次证实了青少年酒精暴露会导致记忆损伤（Beaudet等2016, Vetreno与Crews 2015），且此类认知缺陷与海马谷氨酸能及内源性大麻素系统的功能紊乱密切相关。束缚应激对酒精诱导认知损伤的保护机制可能源于两种互补假说：其一，应激通过激活适应性神经可塑性机制（如BDNF信号通路与突触蛋白表达调控），部分抵消酒精的神经毒性；其二，应激预处理通过调节内源性大麻素介导的 retrograde 信号（如2-AG合成酶DAGLα/β与降解酶FAAH/MAGL），恢复海马突触功能的稳态平衡。

Role of funding sources

本研究获以下基金支持：卡洛斯三世卫生研究院（ISCIII）与欧盟共同资助项目（编号PI20/01399、PI22/00427等）；RICORS RIAPAD计划（编号RD21/0009/0003）；国家药物计划（PNSD2022/020）；ISCIII强化计划（编号FORT23/00042、FORT23/00050）；安达卢西亚政府与ERDF合作项目（编号P21_00460）；马拉加大学促进研究计划（B1-2022_06）。资助机构未参与实验设计、数据收集与论文撰写。

CRediT authorship contribution statement

RODRIGUEZ DE FONSECA FERNANDO：研究构思、经费获取、实验监督、论文撰写与终审；Sanchez-Marin Laura：数据整理与形式化分析；Lopez-Moreno Yolanda：实验操作；Pedro Serrano：方法论与稿件修订；Antonia Serrano：稿件审阅与资源支持；其余作者在蛋白组学、动物行为学及分子实验方面提供技术支持。

Conflict Of Interests

作者声明无生物医学财务利益或潜在利益冲突。

Acknowledgements

感谢马拉加大学中央研究设施（SCAI）蛋白组学单元的技术支持。

Supplementary materials

补充材料详见期刊页面。蛋白组学数据集与R代码详见GitHub：https://github.com/VerheulJ/BR-16

Declaration of Competing Interest

作者声明无已知竞争性利益。