双吖啶衍生物作为高效真核拓扑异构酶II抑制剂：抗真菌药物研发新策略

本文系统研究了双吖啶衍生物作为新型抗真菌药物的潜力，重点揭示了其对酵母拓扑异构酶II（yTOPOII）的特异性抑制机制。通过酶学实验和分子对接分析，发现化合物IKE16能选择性抑制yTOPOII（IC50值显著），且对人类同源酶（hTOPOII）作用较弱，为克服氟康唑耐药性提供了"非依托泊苷式"创新作用模式。

　　

Highlight

双吖啶衍生物作为高效真核拓扑异构酶II抑制剂

Bisacridines as yeast topoisomerase II inhibitors

真菌感染尤其是念珠菌属引发的感染，因对传统抗真菌剂耐药性日益增强且药物选择有限，已成为重大临床挑战。本研究探索了双吖啶化合物作为靶向酵母拓扑异构酶II（yTOPOII）的抗真菌剂潜力。研究结果表明，双吖啶类化合物（特别是IKE16和IKE18）能有效抑制yTOPOII催化活性，其IC₅₀值显著低于对比化合物。值得注意的是，这些化合物展现出对人类拓扑异构酶II（hTOPOII）的选择性抑制优势，分子对接研究揭示其独特的"非依托泊苷式"抑制机制——通过与酵母酶活性位点的特异性结合实现抑制，而在人类酶中则因空间位阻导致结合亲和力下降。这种机制差异为其较低的人类细胞毒性提供了分子层面解释。

Conclusion and future perspective

本研究首次系统论证酵母拓扑异构酶II作为抗真菌药物靶标的重要价值，为抗真菌药物研发开辟了新方向。虽然部分双吖啶化合物在体外实验中表现出强抑制活性，但其细胞水平抗真菌效力的差异性仍需深入探究。特别值得关注的是，该类化合物能克服氟康唑耐药性，且对耐药菌株表现出抑制活性，这使其成为对抗耐药性真菌感染的有力候选。未来研究应聚焦于分子层面的机制优化，通过结构修饰降低潜在毒性，推动该类"先导分子"向临床转化。