以全碳链连接的二聚愈创木内酯靶向CDC45的抗肝癌机制研究及活性评价

本研究发现一类新型全碳链连接的二聚愈创木内酯（dimeric guaianolides）可通过靶向CDC45蛋白显著抑制肝癌细胞增殖。化合物17对三种肝癌细胞系（HepG2/Huh-7/SK-Hep-1）的IC50达1.1–1.5 μM，活性为索拉非尼（sorafenib）的4.7–8.0倍，并通过CETSA/SPR实验验证靶点，在体内实验中抑瘤率达84%且无毒性，为肝癌治疗提供了新策略。

　　

Highlight

通过双狄尔斯-阿尔德反应（bis-Diels-Alder reaction）合成了一系列具有全碳链连接的新型二聚愈创木内酯，其中化合物17表现出卓越的抗肝癌活性，其作用机制与靶向CDC45（细胞分裂周期蛋白45）密切相关。

Chemistry

从黑沙蒿（Artemisia atrovirens）中提取的arglabin经二甲氨基保护和Cp₂TiCl促进的异构化反应转化为二烯体。双乙烯酮通过韦恩瑞布酮合成法（Weinreb ketone synthesis）由双酸与乙烯基溴化镁制备。为探究连接链特性对活性的影响，使二烯体与不同双乙烯酮在无溶剂条件下室温反应，最终通过甲基碘处理完成化合物1–25的合成。

Conclusions

二聚化是提升倍半萜抗肿瘤效力的有效策略。本研究通过双狄尔斯-阿尔德反应构建了全碳链连接的二聚愈创木内酯库，多数化合物对三种肝癌细胞系的抑制活性优于索拉非尼。化合物17表现尤为突出，其通过CDC依赖性机制抑制增殖、促进核输出、阻滞G2/M期、诱导凋亡并抑制迁移侵袭。体内实验显示30与60 mg/kg剂量下抑瘤率达76%和84%，且未引发器官毒性或肝肾功能损伤，表明其作为靶向CDC45的抗肝癌候选药物的巨大潜力。