靶向丝氨酸531与组氨酸614残基及L1/L2环的喹唑啉-4-酮类选择性HDAC6抑制剂的设计、合成与生物学评价

本综述系统阐述了靶向HDAC6特异性结构域（Ser531、His614及L1/L2环）的喹唑啉-4-酮类抑制剂的设计策略，通过分子对接、体外酶活检测（IC50达17.15 nM）及体内肿瘤模型验证，揭示化合物5b兼具高选择性（19倍于HDAC1）与抗增殖活性（GI50=2.4 μM），为开发低毒副作用的表观遗传疗法提供新方向。

　　

Highlight

药物设计

在我们前期研究中，通过基于结构的虚拟筛选发现了化合物3作为一种新型选择性HDAC6抑制剂（IC₅₀=56 nM）。分子对接模拟表明，化合物3能有效结合HDAC6（PDB编号：5EF7）的底物结合口袋，其喹啉酮羰基氧原子与“门控”残基Ser531形成氢键相互作用，这对HDAC6选择性抑制至关重要。

结论

本研究设计、合成并评估了一系列新型选择性HDAC6抑制剂。其中化合物5b表现最为突出，具有强效的HDAC6抑制活性（IC₅₀=17.15 nM）和19倍于HDAC1的选择性。它对耐药性MCF-7/ADR乳腺癌细胞株展现出显著抗增殖效果（GI₅₀=2.4 μM）。Western blot实验进一步证实化合物5b特异性诱导α-微管蛋白乙酰化，而不影响组蛋白H3乙酰化水平。此外，该化合物通过诱导凋亡抑制细胞增殖，并在HCT116异种移植模型中显著抑制肿瘤生长且不影响体重。分子对接研究表明，化合物5b能有效占据HDAC6活性位点，与Ser531、His614及L1/L2疏水口袋形成关键相互作用，支撑其强结合亲和力与选择性。综合体外与体内数据，化合物5b作为一种高效选择性HDAC6抑制剂，具有推进临床前开发的潜力。