基于化学势建模预测介孔二氧化硅制剂中药物的释放性能：从硅水分配系数到释放动力学的机制洞察

本研究针对介孔二氧化硅(MS)制剂中药-载体相互作用机制不明及缺乏预测工具的问题，开发了一种基于COSMO-RS模型计算化学势(μ)的创新方法，提出硅水分配系数(KSi-W)。通过对10种药物负载的MS制剂进行体外溶出实验，发现该系数与药物释放初始斜率(Pearson r = -0.98)和AUC值显著相关。这项工作为MS制剂的理性设计提供了重要的理论工具和实验依据，有望加速难溶性药物递送系统的开发进程。

　　

在当代药物开发领域，提高难溶性药物的生物利用度是一个持久且关键的挑战。据统计，约有40%的新化学实体和70%的在研化合物因水溶性差而面临开发瓶颈。为了克服这一障碍，药剂学家们开发了多种“生物赋能（bio-enabling）”制剂策略，其中无定形固体分散体（Amorphous Solid Dispersions, ASDs）和介孔二氧化硅（Mesoporous Silica, MS）制剂是两种备受瞩目的技术。

与基于聚合物的ASDs不同，MS制剂利用具有规则介孔（孔径2-50 nm）的无机载体，通过物理限域和界面相互作用来抑制药物结晶、稳定无定形态，并调控药物释放。尽管MS材料具有“一般认为安全”（GRAS） status、能保护药物免受湿气、氧气和光照等优点，但其在制药市场的广泛应用仍面临障碍。一个核心的科学问题在于：人们对药物与二氧化硅表面之间的分子相互作用，以及这些相互作用如何影响制剂稳定性和药物释放行为，仍然缺乏全面的、机制层面的理解。此外，当前大多数研究仅聚焦于1-3种模型化合物，缺乏对更广泛化合物的系统性考察；而传统的体外溶出实验耗时费力，亟需开发能够提前预测释放性能的计算或简易实验工具。

以往的计算模拟工作，如全原子分子模拟，大多专注于药物与二氧化硅的二元相互作用，而忽略了水性环境——这一药物释放的实际场景——的关键影响。水相的存在会显著改变药物与载体之间的表观亲和力，因此，建立一个能够同时考虑药物、载体和水相的三元相互作用模型，对于准确预测MS制剂的释放性能至关重要。

为了回答这些挑战，由Andreas Niederquell、Annika Hofer、Barbora Vraníková和Martin Kuentz组成的研究团队在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》上发表了他们的最新研究成果。他们创新性地将一种用于“真实溶剂”的导体屏蔽模型（Conductor-like Screening Model for Real Solvents, COSMO-RS）应用于MS制剂领域。该模型结合了量子化学（密度泛函理论，DFT）计算和统计热力学，能够通过计算药物在二氧化硅环境和水环境中的化学势（Chemical Potential, μ），推导出一个关键的参数——表观硅水分配系数（K_Si-W）。研究者们的核心假设是：该系数能够定性地排名不同药物从MS载体中脱附并进入水相的倾向，从而预测其释放动力学。

为了验证这一假设，他们精心挑选了10种具有不同理化性质（如玻璃形成能力GFA、溶解度、电荷状态）的模型药物，并将其负载到一种无序介孔二氧化硅载体（Parteck? SLC 500，平均孔径6.1 nm）上，负载量严格控制在其理论单层吸附容量（Monolayer Capacity, MLC）附近，以最大限度地减少药物-药物相互作用的干扰。他们随后对这些负载制剂进行了详细的物理表征（差示扫描量热法DSC和X射线粉末衍射XRPD）和标准的体外溶出测试（USP II法）。最后，他们将实验获得的释放动力学参数（初始释放斜率和浓度-时间曲线下面积AUC）与通过COSMOquick软件（基于COSMO-RS原理）计算得到的化学势参数进行了严谨的相关性分析。

本研究主要采用了以下关键技术方法：1) 基于单层吸附容量(MLC)理论的药物负载，采用溶剂浸渍法将十种模型药物精确负载于介孔二氧化硅载体；2) 综合运用差示扫描量热法(DSC)和X射线粉末衍射(XRPD)对药物物理状态进行系统表征；3) 采用USP II溶出装置在含有0.5% DOSS的磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中进行体外溶出实验；4) 利用COSMOquick软件进行化学势计算，基于COSMO-RS理论推导硅水分配系数；5) 使用Statgraphics Centurion和OriginPro软件进行统计分析与数据可视化。

3.1. Manufacture and physical analysis of formulations

研究人员成功制备了10种药物的MS负载制剂，并通过DSC和XRPD确认所有药物在载体中主要以无定形态存在。他们特别关注了药物的玻璃形成能力（GFA），所选药物大多为GFA III类（良好玻璃形成体）和II类（中等玻璃形成体），旨在避免在载药和释放过程中因药物结晶而引入复杂干扰因素，从而更清晰地揭示药物-二氧化硅相互作用的本质。

3.2. Calculations of chemical potential-based silica-water partitioning coefficient

通过COSMOquick计算，研究团队获得了每个药物在二氧化硅相(μ_S(silica))、水相(μ_S(water))中的化学势以及自关联化学势(μ_S(self))。依据公式K_Si-W = exp[(μ_S(water) - μ_S(silica))/RT]，计算出了各自的硅水分配系数。结果显示，不同药物间的该系数值存在显著差异，例如伊维菌素（Ivermectin）和利托那韦（Ritonavir）表现出最高的表观硅亲和性，而双氯芬酸（Diclofenac）和吲哚美辛（Indomethacin）的亲和性则最低。

3.3. Experimental in vitro dissolution testing of drug-loaded silica formulations

体外溶出实验结果表明，所有药物的释放均不完全，3小时后仍有部分药物保留在载体上，这表明了药物与二氧化硅表面之间存在动态的解吸-再吸附平衡或不可逆吸附。奎尼丁（Quinidine）的释放程度最高（约62%），而酮康唑（Ketoconazole）、利托那韦和伊维菌素的释放程度最低（约22%-29%）。所有药物的释放曲线在初期（5-10分钟）迅速上升，之后增速放缓，并在90分钟左右进入平台期。通过分析溶出数据，研究者提取了两个关键的动力学参数：初始释放斜率（代表早期释放速率）和AUC_0-180min（代表总体释放程度）。

3.4. Correlation analysis – chemical potentials as a predictive tool for qualitative dissolution performance?

相关性分析是本研究最核心的发现。将8种中性或带正电荷的药物（排除两个异常值：带负电荷的双氯芬酸和吲哚美辛）的计算结果与实验数据进行对比，发现了极强的统计相关性：

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  硅水分配系数与初始释放斜率（取对数后）呈高度负相关（Pearson r = -0.98, p < 0.0001）。这意味着计算得到的药物对二氧化硅表观亲和力越高，其从载体中的初始释放速率就越慢。

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  硅水分配系数与AUC值（取对数后）也呈显著负相关（Pearson r = -0.79, p = 0.02）。这表明药物的硅亲和力越高，其在整个溶出过程中的总体释放程度就越低。

  两个酸性药物（双氯芬酸和吲哚美辛）偏离主趋势线，研究者将其归因于它们在水中已知的自缔合（如二聚化）行为，这减缓了其表观释放动力学，而当前的COSMO-RS模型尚未考虑这种复杂的聚集效应。

研究的讨论部分深入分析了这些发现的深层机制和意义。首先，不完全的药物释放是MS制剂中一个普遍报道的现象，这源于可逆和不可逆的药物-二氧化硅相互作用。在生理pH下，二氧化硅表面带负电，与带正电的药物分子（如卡维地洛Carvedilol）会产生强烈的静电吸引，但这并非唯一的相互作用力。氢键、范德华力等也共同决定了最终的表观亲和力。奎尼丁虽然带正电，但其极高的水溶性（BCS I类）和较低的硅亲和力使其快速且大量地释放；相反，伊维菌素和利托那韦溶解度极低且计算出的硅亲和力最高，因此释放缓慢且程度低，并能在整个过程中维持较高的过饱和状态。

综上所述，这项研究成功地引入了一种新颖的计算机模拟方法（基于COSMO-RS的化学势计算）来研究和预测介孔二氧化硅制剂在水性环境中的药物释放行为。它所提出的硅水分配系数(K_Si-W)与关键的体外释放参数（初始斜率和AUC）显示出强烈的相关性，这表明该参数能够有效地用于对药物从MS载体中释放的性能进行早期、快速的定性排名。这对于药物制剂开发，尤其是在临床前研究阶段API（活性药物成分）稀缺的情况下，具有重要的实用价值。该方法为理解复杂的药物-载体-水三相相互作用提供了宝贵的机制性见解，支持MS制剂的理性设计和优化，最终有望加速难溶性药物新型递送系统的开发进程，缩小其向未来临床转化应用的鸿沟。未来的研究可探索将此法应用于更多化合物、更高载药量以及不同pH的溶出介质中，以进一步拓展和验证其适用性。